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本文是关于微机器人集群在癌症治疗方面的综述。介绍了微机器人集群的驱动方式，从肿瘤细胞消除等方面阐述其设计，探讨了体内递送和成像策略，总结了在多种癌症治疗中的应用，还分析了面临的挑战与未来方向，为癌症治疗提供新思路。
微机器人集群在癌症治疗中的应用
癌症是严重威胁人类健康的重大疾病，传统治疗方法如化疗、放疗存在诸多弊端，如特异性差、全身毒性大、损伤健康组织等。微机器人集群为癌症治疗带来了新的希望，其在复杂生理环境中的独特优势，使其在癌症治疗领域展现出巨大潜力。
微机器人集群概述
微机器人集群由数百个尺寸在几纳米到几百微米的个体组成，可将化学燃料、生物燃料或外部物理场（如磁场、电场、声场、光场）的能量转化为运动，在复杂环境中实现主动移动。与自然集群不同，微机器人集群的运动由外部场或化学燃料驱动。
- 磁场驱动：磁性材料在磁场作用下产生磁转矩和力，通过编程磁场参数可使微机器人呈现不同集体行为，如形成链状、带状、涡旋状集群 。磁场因其深组织穿透性和高精度，被广泛用于驱动小规模集群。
- 电场驱动：通过调节电场输入，可操纵极性微机器人形成不同集群。电场驱动微机器人运动的机制包括电泳和介电泳，其行为受离子筛选效应和粒子间偶极相互作用影响，不同频率电场会使粒子呈现不同集群状态。
- 光场驱动：光场能在特定材料和功能化微纳粒子中诱导多种集群行为，通过光诱导力和光热效应实现驱动。光场驱动虽具有高空间分辨率，但穿透深度有限。光可激活胶体粒子的自推进和粒子间吸引相互作用，引发自组装行为。
- 声场驱动：研究人员通过调整声场的幅度调制和频率来操纵微机器人。声场利用超声波产生的声辐射力使微机器人运动，其机制涉及声辐射力和粘性阻力的平衡。在驻波条件下，微机器人会向压力节点或波腹移动，可用于驱动粒子聚集形成特定结构。
- 化学燃料驱动：化学燃料是微机器人运动的重要驱动源，主要机制是渗透梯度。化学场利用反应 - 扩散过程为微机器人创造自推进力，包括扩散泳和趋化反应。例如，硅粒子表面的铱涂层可催化肼分解，产生的渗透梯度推动 Janus 粒子形成集群。
癌症治疗用微机器人的设计
微机器人集群的功能主要依赖于个体的特性，基于肿瘤特征，其设计可从肿瘤细胞靶向与杀伤、肿瘤浸润、癌症免疫调节三个方面进行。
- 肿瘤细胞靶向与杀伤：肿瘤细胞具有无限增殖的特点，传统化疗存在肿瘤靶向性差的问题。通过用肿瘤靶向分子修饰微机器人表面，可增强治疗效果。如叶酸（FA）可特异性识别叶酸受体，携带 FA 的磁性微机器人能进入癌细胞，提高药物疗效 。此外，还可将化疗药物、基因治疗药物（如小干扰 RNA（siRNA））、溶瘤病毒（OV）等负载到具有自主运动和肿瘤靶向能力的微机器人上，实现精准治疗。光疗（包括光热疗法（PTT）和光动力疗法（PDT））也是重要的治疗方式，通过光激活相应的治疗剂，产生热量或活性氧物种（ROS）来消除肿瘤细胞。
- 肿瘤浸润：肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞周围的复杂生态系统，理解 TME 对开发靶向治疗方法至关重要。肿瘤细胞的糖酵解途径使 TME 呈酸性，利用这一特性开发的酸度激活的微机器人，可在酸性环境中释放治疗药物并增强细胞摄取。肿瘤中过氧化氢（H2O2）浓度较高，可利用其实现肿瘤治疗，如催化分解 H2O2产生氧气缓解缺氧，或利用含 H2O2特异性化学键的纳米材料实现 TME 响应性治疗。此外，针对肿瘤缺氧环境，可利用趋磁细菌等开发能在缺氧区域有效运输治疗剂的微机器人。
- 肿瘤免疫调节：肿瘤免疫疗法旨在利用人体免疫系统识别和消除癌细胞，但肿瘤部位的免疫反应常受抑制。一些细菌及其代谢产物可刺激免疫系统，诱导抗肿瘤反应。如 LAB - 1 细菌可降低肿瘤微环境中的乳酸水平，重编程肿瘤免疫微环境（TIM），增强免疫治疗效果。基于细菌外膜囊泡（OMVs）和巨噬细胞等开发的微机器人，可增强机体抗肿瘤免疫力。嵌合抗原受体 T（CAR - T）细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面有潜力，但在实体肿瘤治疗中受限。通过修饰 CAR - T 细胞，如用免疫磁珠修饰或利用益生菌引导，可提高其对实体肿瘤的靶向性和治疗效果。
微机器人集群在癌症治疗中的递送
传统纳米药物主要通过被动扩散和增强渗透与滞留（EPR）效应到达肿瘤部位，但存在诸多局限性，如只有约 0.7% 的纳米粒子能到达实体肿瘤。微机器人集群结合了传统纳米药物的优势，并具备主动运动能力，为肿瘤治疗带来新机遇。
- 长距离递送：长距离递送要求微机器人集群从给药点通过复杂生物环境到达目标肿瘤部位，同时保持结构完整性和功能有效性。根据肿瘤位置选择最佳递送途径很关键，如胃肠道肿瘤可避免全身循环，而脑癌则需增强肿瘤部位药物积累并减少全身清除。
- 实时引导：利用先进成像技术（如正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）、超声多普勒成像等）对微机器人集群进行实时引导，可实现精确干预。例如，通过超声多普勒成像可实时监测磁性纳米粒子集群在磁场作用下的运动轨迹，提高靶向递送精度。此外，磁性人工微管（AMT）的应用可克服小尺度下流体粘性力的影响，有效运输磁性微机器人集群。
- 势阱递送：势阱概念旨在捕获系统循环中的微机器人集群，通过创建局部增强吸引力区域，可有效保留和引导微机器人，提高治疗精度和疗效，减少脱靶效应。如利用磁控药物载体结合生物工程贻贝粘附蛋白，可实现特定部位的药物递送和持续释放。
- 自主递送：自主递送是指微机器人集群无需外部物理刺激即可独立导航至肿瘤部位。仿生微机器人（如基于细菌、藻类、精子等）可利用生物系统的自然驱动能力进行自主运动，实现药物靶向递送。如微藻基生物杂交微机器人可在肺部自主运动，有效治疗肺癌转移。此外，一些内源性细胞（如巨噬细胞、肿瘤细胞）也可被改造用于运输治疗化合物。
- 短距离递送：短距离递送指治疗剂从血管腔直接运输到肿瘤细胞的过程，这一过程面临诸多障碍，如高间质压力、致密的细胞外基质（ECM）、肿瘤异质性和厚基底膜等。
- 穿越上皮：静脉注射的抗肿瘤药物需穿过血管壁进入肿瘤组织。受白细胞启发的多功能微机器人可在血流影响下主动递送货物并实现靶向药物递送。对于脑部肿瘤，血脑屏障（BBB）限制了药物递送，利用中性粒细胞（NEs）穿越 BBB 的能力开发的 “neutrobot”，可实现对脑肿瘤的靶向药物递送。
- 肿瘤 ECM 浸润：实体肿瘤的致密 ECM 阻碍药物扩散，影响治疗效果。利用磁扭矩驱动控制系统或气泡推进微机器人等策略，可增强肿瘤积累和组织穿透能力。如磁扭矩驱动的细菌可向肿瘤核心趋化，气泡推进的微机器人可破坏肿瘤组织。
- 细胞内递送：肿瘤细胞内递送是提高癌症治疗效果的关键，旨在将治疗剂直接运输到肿瘤细胞内。通过特殊设计微机器人的形态（如具有尖刺结构）可促进细胞摄取。同时，为避免微机器人在细胞内被降解，需开发促进其从溶酶体逃逸的策略，如利用带正电物质破坏溶酶体膜或利用细胞外膜囊泡的膜融合特性等。
微机器人集群在癌症治疗中的成像
在癌症治疗中，成像技术对监测微机器人集群的位置和运动至关重要，有助于实现精确导航和控制。
- 主动递送过程中的成像：体内成像面临组织厚度和血流等限制，微机器人集群因其高浓度可显著提高成像对比度。结合先进成像技术与微机器人集群递送，可实时跟踪和可视化其运动及与生物组织和细胞的相互作用。
- 荧光成像：荧光成像通过荧光标记可视化生物过程，具有高灵敏度和分子特异性，但组织穿透性有限且存在光漂白问题。如利用微藻叶绿体的自发荧光可对微藻基微机器人进行荧光成像，运动性的微机器人在肺部的荧光信号清除较慢，成像效果更好。
- 磁共振成像（MRI）：MRI 利用磁场和无线电波成像，具有良好的空间分辨率和深层组织成像能力，但成像时间长，实时跟踪移动的微机器人集群具有挑战性。用超顺磁性纳米粒子包裹微机器人可进行 T2 加权 MRI，监测其在肿瘤组织中的分布。
- 超声成像：超声成像利用高频声波产生图像，可实时可视化微机器人集群在生物环境中的运动，具有高分辨率和动态成像能力，但易受声学干扰和伪影影响。水凝胶基图像引导的生物可吸收声学微机器人集群结合超声成像，可实现高效推进和增强成像。
- 光声成像（PAI）：PAI 利用光声现象，结合了光学和声学的优势，在灵敏度和空间分辨率之间取得较好平衡，但在密集组织中的穿透深度有限。新型微机器人集群可通过设计产生可检测的光声信号，用于实时检测和跟踪循环中的微机器人集群。
- 肿瘤组织内富集的微机器人集群成像：微机器人集群到达肿瘤部位后，可作为肿瘤成像和传感的对比剂。
- 肿瘤成像：微机器人集群可携带荧光或超声等成像方式，增强肿瘤的检测和表征。如磁性微轮（μ - wheels）可通过预设旋转磁场方向自主定位肿瘤，提高 MRI 检测肿瘤的准确性。Janus 介孔二氧化硅纳米马达（JMS 纳米马达）响应近红外光，可增强肿瘤的 MRI 信号。
- 传感：微机器人集群的集体行为可用于映射肿瘤位置、表征肿瘤特性并实时传输信息。如磁性光子晶体微机器人（PC - bots）可实时检测视觉 pH，脱氧核糖核酸酶功能化的 Janus 纳米粒子（JNP）纳米马达系统可检测细胞释放的 DNA 信号，向肿瘤细胞定向移动。
微机器人集群在癌症治疗中的应用
微机器人集群在多种癌症治疗中展现出潜力，但仍面临药物承载能力有限和体内成像技术不完善等挑战，临床转化还需进一步研究。
- 肺癌：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，传统治疗方法存在局限性。微机器人集群治疗肺癌需克服肺部复杂的支气管通路、动态气流和黏液环境等挑战。如磁性微凝胶粒子组成的微机器人集群可通过支气管进行靶向递送，基于藻类的微机器人可精确递送载药纳米粒子，有效对抗肺癌转移。Au 基微马达可增强放疗效果，显著抑制肿瘤生长。
- 脑癌：脑癌死亡率高，治疗的主要挑战是克服血脑屏障（BBB）。微机器人集群靶向脑肿瘤需具备超小尺寸、合适的推进方式和表面功能化等特点。如基于中性粒细胞（NEs）的 “neutrobot” 可穿越 BBB，释放化疗药物治疗恶性胶质瘤。纳米级磁性石墨烯氧化物（GO）药物载体和模拟自然杀手（NK）细胞的 AIE 纳米机器人，分别通过热疗和光热疗法有效抑制脑肿瘤生长。此外，NO 驱动的两性离子聚合物基纳米机器人可增强免疫反应，对抗癌细胞。
- 肝癌：肝癌是常见癌症，传统化疗并发症严重。微机器人集群治疗肝癌需应对肝脏密集的血管和强大的免疫防御。如具有磁性和 pH 响应性的 Janus 纳米复合材料可实现肿瘤部位定位和药物释放，有效抑制肝癌肿瘤生长。基于经动脉化疗栓塞（TACE）技术的微机器人平台可实现精确靶向、血管栓塞和药物控制释放。不对称纳米机器人可增强肝癌的光免疫治疗效果。
- 膀胱癌：膀胱癌在男性和女性中均较为常见，传统化疗易复发。微机器人集群治疗膀胱癌需具备粘附尿道上皮、抵抗尿液流动、可降解等特点。如含氟聚合物自组装的纳米粒子在激光照射下可产生 H2气，提高氢气疗法治疗膀胱癌的效果。利用 “生物素 - 亲和素策略” 将载药纳米粒子结合到卡介苗（BCG）上，可增强免疫治疗和化疗的协同作用，抑制肿瘤进展。
- 胃肠道癌症：结直肠癌是常见的恶性肿瘤，患者预后较差。微机器人集群治疗胃肠道癌症需适应胃肠道的酸性环境、蠕动运动和黏膜屏障。如噬菌体引导的生物杂交纳米材料可调节肠道微生物群，增强化疗效果。线粒体靶向的介孔二氧化硅纳米粒子负载 CaO2，在近红外照射下可产生 O2并进行热疗，杀死深层肿瘤细胞。基于 Veillonella（VA）的微机器人可缓解高乳酸水平导致的免疫抑制微环境，治疗肿瘤。
总结与展望
微机器人集群在癌症治疗领域取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。为实现从实验室到临床的转化，需进一步评估其生物相容性和毒性，开发更有效的控制策略，利用机器学习和人工智能算法优化导航，结合体内成像技术实时调整治疗策略。同时，要解决微机器人集群在肿瘤微环境中导航的障碍，建立明确的伦理和监管框架，开展全面的临床前和临床试验。通过跨学科合作，有望推动微机器人集群技术在癌症治疗中的临床应用，为癌症患者带来新的希望。
