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目前慢性肺病（CLD）负担重且诊断难，CysC 与 CLD 关系不明。研究人员基于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据，探究二者关联。结果发现 CysC≥0.754mg/L 时 CLD 风险大增，45 - 64 岁人群应重点筛查，为 CLD 早期识别提供依据。
在全球人口老龄化加剧的当下，中老年人的健康问题备受关注。慢性肺病（CLD）作为一种复杂且具有进展性的肺部疾病，已然成为中老年人常见的慢性病，给公共卫生带来了沉重的负担。据《Global Burden of Disease 2019》显示，CLD 是全球第三大死因 ，且在发展中国家，其负担更为显著。此外，CLD 的患病率随年龄增长而升高，这无疑给中国的老龄化社会带来了更大的挑战。
临床上，CLD 主要涵盖慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘以及特发性肺纤维化（IPF）等 。然而，由于这些疾病症状复杂且特异性低，导致 CLD 的诊断困难重重。为了提高诊断的准确性和及时性，深入了解 CLD 的发病机制并寻找有效的生物标志物迫在眉睫。
胱抑素 C（CysC）是一种广泛存在于各种组织和体液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。此前已有众多研究表明，CysC 与死亡率、终末期肾病以及心血管疾病存在显著关联 。近年来，CysC 与 COPD、哮喘和 IPF 等 CLD 之间的联系也逐渐被揭示，但相关研究结果并不一致。而且，多数现有研究局限于单中心研究，或聚焦于老年肺部疾病急性加重期患者，针对 45 岁以上人群，尤其是不同血清 CysC 水平对中老年人 CLD 影响的大规模、大样本研究相对较少。
为了填补这一研究空白，广西医科大学第一附属医院等机构的研究人员利用 2015 年中国健康与养老追踪调查（CHARLS）的数据展开研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为中老年人 CLD 的早期识别和健康管理提供了重要参考。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。数据来源于 CHARLS 2015 年开放项目，该项目对全国 28 个省级行政区内随机抽取的 450 个村庄进行随访，每 2 年一次，具有全国代表性。研究人员排除了年龄小于 45 岁以及信息不完整的参与者，最终纳入 10275 名数据完整的研究对象。通过免疫比浊法测定血清 CysC 水平，并根据其三分位数将研究人群分为三组。同时，采用标准化问卷收集 CLD 诊断信息。在统计分析方面，运用二元逻辑回归模型、限制立方样条曲线（RCS）以及阈值效应分析等方法，探究 CysC 水平与 CLD 患病率之间的关系，并进行亚组分析以验证结果的可靠性。
研究结果
- 参与者基本信息：在 10275 名受试者中，45 - 64 岁人群占 63.4%（6519 人），男性占 53.4%（5489 人），居住在农村的占 63.5%（6517 人）。共有 1622 名受试者被诊断为 CLD，患病率为 15.8%（1622/10275）。与非 CLD 组相比，CLD 组在年龄≥65 岁、女性、居住在农村、BMI<18.5、吸烟以及合并症等方面的比例更高。此外，从 T1 组到 T3 组，CysC 水平逐步升高，CLD 的发病率也呈上升趋势，且这些差异均具有统计学意义（P<0.05）。
- CysC 水平与 CLD 的二元逻辑回归分析：以 CLD 为因变量，CysC 为自变量进行二元逻辑回归分析。在完全调整模型中，当 CysC 作为连续变量分析时，CysC 水平每增加一个单位，CLD 的风险增加 96%（OR 1.96, 95% CI 1.44–2.66, P<0.001）。当 CysC 按三分位数分为 3 组并调整混杂因素后，T3 组（CysC 水平最高）与 T1 组（CysC 水平最低）相比，CLD 风险增加 38%（OR 1.38,95% CI 1.19 - 1.60, P<0.001），而 T2 组与 CLD 风险无关联（OR 1.03,95% CI0.89 - 1.19, P<0.695）。
- CysC 水平与 CLD 的测量 - 反应关系：限制立方样条分析显示，在控制人口统计学因素、健康相关行为、合并症和血液生化标志物后，CysC 水平与 CLD 之间存在非线性关联（P 非线性 < 0.012）。阈值效应分析确定了 CysC 在 CLD 患者中的拐点为 0.754mg/L。当 CysC 水平超过 0.754mg/L 时，CysC 与 CLD 风险呈显著正相关（OR 4.301, 95% CI 2.518–7.347, P<0.001）；当 CysC<0.754mg/L 时，二者无关联（OR0.35,95% CI 0.065 - 1.893, P=0.223）。
- 亚组分析：在调整混杂因素后，根据年龄、性别、婚姻状况等因素进行亚组分析。结果显示，心脏病（P 交互作用 =0.031）和肾脏疾病（P 交互作用 =0.029）对 CysC 与 CLD 的关联具有显著交互作用。在无心脏病（OR 1.59; 95% CI 1.06–2.37, P<0.05）和无肾脏疾病（OR 1.63;95% CI 1.12 - 2.35, P<0.05）的个体中，CysC 与 CLD 的关联具有统计学意义。
研究结论与讨论
本研究表明，CysC 与中老年人 CLD 风险密切相关，可作为 CLD 的预测指标。CysC 水平与 CLD 之间存在曲线关系，当 CysC≥0.754mg/L 时，CLD 风险显著增加，45 - 64 岁人群应作为重点筛查对象。这一发现为 CLD 的早期筛查和预防提供了重要依据，具有潜在的临床价值。
在 CLD 的发病机制方面，研究发现其风险因素多样，包括个体特征、生活环境、社会经济地位和生活方式等。女性 CLD 患病率较高，可能与长期暴露于室内空气污染有关；吸烟也是重要风险因素之一，其与室内生物质燃料使用影响 CLD 的机制相似，主要通过诱导气道炎症、氧化应激等导致肺功能下降。此外，低 BMI 和高龄也会增加 CLD 风险。
CysC 在 CLD 中的作用机制涉及多个方面。在炎症级联反应中，CLD 患者的炎症细胞释放炎症细胞因子，刺激 CysC 的表达和分泌，而升高的 CysC 又可参与炎症调节，形成 “炎症 - 增加的 CysC - 放大的炎症” 正反馈 loop，加剧肺组织损伤。在氧化应激过程中，CysC 对肺组织具有双重作用，适度激活可保护肺组织，过度抑制则会加重损伤，0.754mg/L 可能是其从保护作用转变为有害作用的临界值，但这仍需进一步研究验证。在蛋白酶 - 抗蛋白酶动态失衡方面，CysC 虽能调节蛋白酶 - 抗蛋白酶平衡，但过度抑制某些蛋白酶会导致肺泡壁弹性纤维降解和胶原沉积，促进肺气肿和肺纤维化的发生。
然而，本研究也存在一定的局限性。由于使用的是 2015 年的横断面数据，无法确定 CysC 与 CLD 之间的因果关系，且可能存在未测量的混杂因素影响分析结果。此外，研究未考虑 CysC 水平随时间的波动，CLD 诊断主要依赖患者自我报告，可能存在回忆偏倚，研究结果外推至其他人群和年龄段也需进一步验证 。
尽管如此，该研究依然为后续深入探究 CysC 与 CLD 之间的关系奠定了坚实基础。未来，需要通过大规模、多中心的前瞻性队列研究，更全面地控制混杂因素，进一步明确二者的因果关联，为中老年人 CLD 的防治提供更有力的支持。
