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肥胖与抑郁常共发，但二者关联机制不明。为探究此，研究人员以雄性 C57BL/6 小鼠及 C8-D1A 星形胶质细胞为对象，研究高脂饮食（HFD）联合慢性束缚应激（CRS）的影响。结果发现其会加重焦虑抑郁行为，促进星形胶质细胞向 A1 型转变，Wnt/β-catenin 通路参与其中。该研究为抑郁治疗提供新靶点。
在当今社会，肥胖和抑郁如同两颗 “健康炸弹”，严重威胁着人们的身心健康。肥胖人群数量在全球范围内不断攀升，与之相伴的是，越来越多的研究发现肥胖和抑郁常常同时出现在一个人身上。然而，这两种看似不相关的健康问题之间究竟有着怎样千丝万缕的联系，却一直是医学和生命科学领域的未解之谜。以往的研究虽然提出了一些可能的机制，比如神经炎症、代谢功能障碍和肠脑轴异常等，但对于肥胖和抑郁之间关联的关键环节，仍缺乏清晰的认知。这就如同在黑暗中摸索，虽有一丝光亮，却难以找到前进的准确方向。
为了揭开肥胖与抑郁之间的神秘面纱，华北理工大学的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们开展了一项极具意义的研究，试图搞清楚高脂饮食（HFD）联合慢性束缚应激（CRS）对小鼠抑郁样行为的影响，重点聚焦于星形胶质细胞的表型转化以及 Wnt/β-catenin 信号通路在其中扮演的角色。经过一系列严谨的实验和深入的分析，研究人员得出了令人瞩目的结论：HFD 联合 CRS 会显著加重小鼠的焦虑和抑郁样行为，同时损害其学习和记忆能力；这一过程与星形胶质细胞向 A1 型的转化密切相关，而 Wnt/β-catenin 信号通路在其中起到了至关重要的调节作用。这一发现就像在黑暗中点亮了一盏明灯，为后续深入研究肥胖相关抑郁的发病机制和治疗方法提供了全新的方向，有望为无数受肥胖和抑郁困扰的患者带来新的希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。实验动物方面，选用了 72 只雄性 C57BL/6 小鼠，按照严格的实验设计进行分组处理。行为学实验上，采用蔗糖偏好试验（SPT）、强迫游泳试验（FST）、悬尾试验（TST）、旷场试验（OFT）和莫里斯水迷宫（MWM）试验，全面评估小鼠的行为变化。在分子生物学层面，运用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测相关蛋白表达，利用免疫荧光技术观察细胞和组织中蛋白的定位与表达情况 。
下面来详细看看研究结果：
- HFD 和 CRS 对抑郁样行为的影响：实验 8 周后，HFD 组小鼠体重显著增加，CRS 组小鼠体重下降，HFD + CRS 组体重低于 HFD 组。行为学测试显示，与对照组相比，HFD 和 CRS 组小鼠蔗糖偏好降低，FST 和 TST 不动时间增加，且 HFD + CRS 组变化更明显，表明 HFD 会加重 CRS 诱导的小鼠抑郁样行为。
- HFD 和 CRS 对焦虑行为的影响：OFT 结果表明，HFD 或 CRS 不影响小鼠运动能力，但会使它们在中心区域的活动时间减少，说明 HFD 会加重 CRS 诱导的小鼠焦虑行为。
- HFD 和 CRS 对学习和记忆功能的影响：MWM 实验中，随着训练天数增加，各组小鼠逃避潜伏期均缩短，但 HFD 和 CRS 组在训练初期找到平台的时间比对照组更长，HFD + CRS 组逃避潜伏期显著高于其他组。在空间探索测试中，HFD、CRS 和 HFD + CRS 组小鼠穿越平台次数和在目标象限停留时间均低于对照组，且 HFD + CRS 组表现更差，证明 HFD 或 CRS 会损害小鼠记忆和认知能力，二者联合作用更明显。
- HFD 联合 CRS 促进星形胶质细胞向 A1 型转化：通过检测星形胶质细胞标记物 GFAP、A1 型星形胶质细胞标记物 C3 和 A2 型星形胶质细胞标记物 S100A10 的表达，发现 HFD + CRS 组小鼠海马 DG 区 C3+/GFAP+荧光强度显著增加，而 S100A10+/GFAP+无明显变化。Western blotting 结果也显示，HFD、CRS 和 HFD + CRS 组 GFAP 和 C3 蛋白表达升高，HFD + CRS 组更显著，提示 HFD 联合 CRS 与星形胶质细胞向 A1 型转化有关。
- C3 表达与 HFD 联合 CRS 行为缺陷的相关性：相关性分析表明，在 HFD 联合 CRS 条件下，海马组织中 C3 蛋白表达与蔗糖偏好、在中心区域停留时间呈负相关，与悬尾试验和强迫游泳试验中的不动时间、逃避潜伏期呈正相关。
- PA 和 Cort 刺激对 C8-D1A 星形胶质细胞表型变化的影响：在体外实验中，用棕榈酸（PA）和皮质酮（Cort）分别模拟 HFD 和 CRS 处理 C8-D1A 星形胶质细胞。结果显示，PA + Cort 处理组 C3+/GFAP+免疫荧光强度显著升高，而 S100A10+/GFAP+无变化，进一步证实 HFD 联合 CRS 与星形胶质细胞向 A1 型转化相关。
- HFD 联合 CRS 对 Wnt/β-catenin 信号通路的影响：检测小鼠海马中 Wnt/β-catenin 信号通路相关蛋白表达，发现 HFD 和 CRS 组 Wnt3a、β-catenin 和 p-GSK3β/GSK3β 蛋白表达低于对照组，HFD + CRS 组更低，表明 HFD 联合 CRS 显著抑制该信号通路。
- Wnt/β-catenin 信号通路对星形胶质细胞表型转化的影响：用 Wnt/β-catenin 信号通路激动剂 SKL2001 处理 C8-D1A 星形胶质细胞，发现激活该通路可抑制星形胶质细胞向 A1 型转化。
- 激活 Wnt/β-catenin 信号通路改善焦虑抑郁样行为和学习记忆缺陷：给 HFD 联合 CRS 处理的小鼠注射 SKL2001，结果显示小鼠蔗糖偏好增加，FST 和 TST 不动时间减少，在 OFT 中心区域活动时间增加，MWM 测试中找到平台时间缩短，穿越平台次数和在目标象限停留时间增加，表明激活该通路可改善相关行为和学习记忆缺陷。
研究结论表明，HFD 联合 CRS 会加重小鼠焦虑和抑郁行为，这与星形胶质细胞向 A1 型转化增加有关，而 Wnt/β-catenin 信号通路在星形胶质细胞向 A1 型转化过程中起调节作用。这一研究成果为理解肥胖相关抑郁的发病机制提供了重要依据，也为开发针对此类疾病的新治疗方法指明了方向。不过，该研究也存在一些局限性，比如未进行性别差异分析、未对星形胶质细胞进行特异性操作、未测量全身代谢标志物以及未探究调节星形胶质细胞功能的其他通路等 。未来的研究可以针对这些不足展开，进一步深入探索肥胖与抑郁之间的复杂关系，为攻克这两种严重影响人类健康的疾病奠定更坚实的基础。
