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这篇综述聚焦自身免疫性脑炎（AE）的免疫治疗。AE 由针对神经元表面或突触蛋白的自身抗体介导，免疫治疗是关键。文中详细介绍了一线、二线和三线疗法，探讨了难治性 AE 的治疗方案，对了解 AE 治疗策略有重要意义。
引言
自身免疫性脑炎（AE）是一类特殊的脑部疾病，患者血清和脑脊液（CSF）中会出现针对神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体。不同的抗体类型、IgG 亚类和表位特异性，会产生不同的致病效果 。常见的相关蛋白抗体包括抗 NMDA、GABAB、甘氨酸受体抗体，以及 CASPR2、DPPX、LGI1 等蛋白的抗体 。AE 的临床表现十分多样，涵盖异常精神行为、认知障碍、言语功能障碍、癫痫发作、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍和中枢性低通气等症状 。
美国一项流行病学研究显示，AE 的发病率与感染性脑炎相近，每 10 万人中约有 13.7 人患病 。早期识别并及时进行免疫治疗，对 AE 患者的临床预后至关重要 。目前，AE 的免疫治疗已形成较为规范的体系，分为一线、二线和维持免疫治疗。接下来，我们将详细介绍这些治疗方法。
一线疗法
- 皮质类固醇：静脉注射皮质类固醇是神经系统多种自身免疫性疾病的一线治疗方法。在 AE 治疗中，它能改善患者认知功能，降低癫痫发作频率，比如对面臂肌张力障碍性癫痫（FBDSs）就有效果 。不过，皮质类固醇的给药剂量和逐渐减量的方案，会因自身抗体类型的不同而有所差异。以抗 NMDAR 脑炎为例，可不进行逐渐减量的诱导治疗；而 LGI1 脑炎则需要较长疗程的皮质类固醇治疗 。
皮质类固醇具有强大的抗炎和免疫抑制特性。其中，甲基强的松龙（MP）可诱导抗炎细胞因子 IL-10 和 TGF-β 的表达，同时抑制促炎细胞因子基因 IFN-γ 和 TNF-α 的表达。MP 通过抑制炎症免疫反应，阻止免疫细胞从外周迁移到中枢神经系统（CNS），从而有效治疗中枢神经系统疾病 。
研究发现，在 LGI1 脑炎患者中，至少 90% 的患者使用了皮质类固醇，多数患者症状有所改善，而且急性使用皮质类固醇在改善急性症状方面可能比静脉注射免疫球蛋白（IVIg）更有效 。但也有研究指出，疾病发作时意识水平下降的患者，可能需要更长疗程的皮质类固醇治疗，且口服皮质类固醇治疗的益处可能不会持续超过一年，还会增加不良反应的风险。长期使用皮质类固醇会引发如体重增加、高血压、高血糖和机会性感染等副作用。因此，为确保治疗的有效性和安全性，建议皮质类固醇的疗程为 3 - 12 个月 。
- 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：IVIG 来源于供体血清中混合的多克隆 IgG，已被证实是多种神经系统疾病有效的抗炎和免疫调节治疗药物 。在 AE 治疗中，常将 IVIG 与皮质类固醇联合使用 。有研究表明，在抗 GAD65 脑炎患者中，对于患有僵人综合征或小脑性共济失调的患者，IVIG 的治疗效果似乎略优于静脉注射 MP（IVMP） 。
IVIG 通过作用于先天性和适应性免疫反应相关的细胞和过程来减轻炎症反应。具体来说，它能抑制单核细胞和巨噬细胞的激活，诱导抗炎细胞因子（如 IL-1 受体拮抗剂、TGF-β 和 IL-10）的产生，对中性粒细胞发挥细胞毒性作用，还能通过饱和 FcRn 受体来提高致病性抗体的清除率 。不过，IVIG 也有一些不良反应，常见的包括在输注最初几个小时内出现的轻至中度头痛、发热、寒战、胸部或背部疼痛，以及输注后的疲劳。少数情况下，还可能发生如心肌梗死、中风和肺栓塞等血栓栓塞事件。
- 血浆置换（PE）：PE 是一种治疗自身免疫性神经系统疾病相对安全、耐受性良好且有效的方法。其操作过程是将人体血液中的血浆分离出来，然后用合适的液体（通常是人类白蛋白溶液）进行替换。一般在使用类固醇和 IVIG 之后采用 PE 治疗。研究发现，接受 PE 与类固醇联合（或不联合 IVIG）的一线免疫治疗的患者，恢复率比未使用类固醇的其他治疗方案更高 。美国血液净化协会（ASFA）认为，PE 对治疗 AE（如 LGI1 和 CASPR2 脑炎）可能有效 。有一项初步研究表明，对于具有神经元表面自身抗体（如 NMDA、LGI1、CASPR、mGluR5）的患者，PE 的治疗效果比对具有细胞内突触抗原（如 Hu、GAD）的患者更显著 。
但 PE 也存在一些并发症，比如症状性低钙血症、过敏反应、水电解质紊乱、低血压、感染以及导管放置相关问题等 。需要注意的是，在使用 IVIG 或利妥昔单抗（RTX）后不久进行 PE 时要格外谨慎，因为这些治疗性抗体会在 PE 过程中被清除。
二线疗法
- 利妥昔单抗（RTX）：RTX 是第一代嵌合单克隆抗体，主要靶向 B 细胞特异性抗原 CD20，能够消耗 B 细胞并影响 B 细胞的整体功能。1997 年，它首次被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤 。RTX 在首次使用后的三天内，可清除血液中 90% 的循环 B 细胞 。此外，英国国家医疗服务体系（NHS）也批准 RTX 作为视神经脊髓炎和 NMDAR 脑炎的二线治疗药物 。有研究显示，在儿科中枢神经系统炎症性疾病，尤其是 AE 的治疗中，RTX 的使用呈上升趋势 。
在一项抗 NMDAR 脑炎的研究中，接受 RTX 免疫治疗的患者在两年后的预后，明显好于未接受二线治疗的患者 。也有病例报告指出，两名患有单纯疱疹性脑炎后并发抗 NMDAR 脑炎的婴儿，在接受 RTX 治疗后反应良好，这表明 RTX 在婴儿患者中的应用具有一定可行性。不过，关于 RTX 对婴儿 B 细胞耗竭和免疫球蛋白水平的长期影响，还需要更多的数据来证实 。对于患有 GAD 脑炎的儿科患者，RTX 的使用比其他 AE 抗体亚型更为常见 。一项针对 10 例抗 NMDAR 脑炎患者的前瞻性研究表明，低剂量的 RTX（每周静脉注射 100mg，连续 4 周）使 9 例患者取得了良好的治疗效果，其中 3 例完全康复，1 例复发 。
虽然 RTX 通常耐受性良好，但也可能出现一些副作用，包括输液反应、早期中性粒细胞减少（一个月内）和晚期中性粒细胞减少（长达一年，通常在 4 - 6 个月左右），不过这些情况大多可自行缓解。此外，还可能出现低丙种球蛋白血症和机会性感染的风险 。因此，在 RTX 治疗期间，需要密切监测血常规、淋巴细胞亚群和免疫球蛋白水平。
- 环磷酰胺（CP）：CP 是一种烷化剂，它通过交联 DNA 链和抑制蛋白质合成来发挥细胞毒性作用。在过去的 40 多年里，它一直被用作抗肿瘤药物。除了抗有丝分裂作用外，CP 还能有效抑制 B 淋巴细胞介导的体液免疫和 T 细胞介导的细胞免疫，因此在多种自身免疫性疾病的治疗中应用广泛 。与 RTX 相比，CP 具有成本效益高和使用方便的优势 。
有案例显示，三名患有抗 NMDAR 脑炎的女孩在一线治疗后，临床症状未得到持续改善，但在接受每月一次的 CP 治疗后，症状有了显著改善 。还有一名患有抗 GAD 脑炎且伴有难治性癫痫持续状态的患者，在接受 CP 治疗后，癫痫得到了显著且持续的控制 。然而，CP 的不良反应较多，短期不良反应包括感染、脱发和皮炎，长期不良反应则有恶性肿瘤、不孕和性腺功能衰竭等。
- 霉酚酸酯（MMF）和硫唑嘌呤（AZA）：对于病情严重或疾病复发的患者，使用 MMF 和 AZA 进行维持免疫抑制治疗可能会有益处。一般来说，维持免疫治疗的持续时间至少应为 12 个月。MMF 和 AZA 是广泛应用于预防器官移植排斥反应和治疗多种自身免疫性疾病的免疫抑制剂。众多研究已证实了 MMF 在治疗 AE 方面的有效性和安全性 。一些临床医生会在 AE 发病初期就使用这些节省类固醇的药物，以减少对类固醇或 IVIG 的依赖，同时避免疾病复发 。此外，对于那些对 RTX 治疗有积极反应，但 B 细胞快速再生的患者，也会给予 MMF 和 AZA 进行额外的保护 。
目前，尚无试验对二线疗法的效果进行比较。但从以往的病例报告来看，RTX 疗效较好且副作用较少；CP 虽然成本较低，但副作用较多，在副肿瘤性疾病中，CP 可能因在中枢神经系统中的生物利用度、抗有丝分裂作用和 T 细胞耗竭作用而比 RTX 更受青睐。口服药物（MMF 和 AZA）使用方便，对于那些对一线治疗反应良好，但在逐渐减少类固醇或 IVIG 用量时存在困难，或者有疾病复发风险的患者可能有帮助。MMF 是一种更安全的口服免疫抑制剂，对淋巴细胞的抑制作用较强，不良反应发生率较低，而且比需要住院输注的 RTX 使用更方便。
三线疗法
尽管一线和二线疗法对许多 AE 患者有效，但仍有少数患者对这些治疗没有反应，被称为 “难治性” 患者。这类患者往往残疾程度较高，在重症监护病房的住院时间较长，且复发率高，因此需要更有效的治疗方法。
- 浆细胞耗竭剂
- 硼替佐米（BTZ）：在 AE 的发病过程中，体液免疫介导产生的致病性抗神经元抗体起着关键作用，这涉及到 B 细胞和浆细胞。在前期 B 淋巴细胞和成熟 B 淋巴细胞进一步分化为浆细胞的过程中，CD20 表面抗原的表达会逐渐降低，浆细胞上则不表达 CD20。RTX 作为一种单克隆抗体，仅靶向 CD20+ B 细胞。在使用 RTX 之前，患者体内通常已产生大量浆细胞。激活的 B 细胞产生的短寿命浆细胞（SLPCs）可被 RTX 清除，但由生发中心 B 细胞分化而来的长寿命浆细胞（LLPCs）会迁移到骨髓，并持续产生致病性抗体，影响自身免疫状态，导致临床症状难以缓解，而且这些 LLPCs 对传统的免疫抑制、B 细胞耗竭疗法以及如环磷酰胺等抗增殖药物具有抗性 。此外，RTX 无法穿过血脑屏障，也不能清除脊髓内的 B 细胞 。
BTZ 是一种高度选择性和可逆的 26S 蛋白酶体抑制剂 。它主要作用于蛋白质合成旺盛的细胞，如浆细胞，通过抑制蛋白酶体的功能，诱导细胞凋亡死亡。虽然在正常情况下，BTZ 通常无法穿透血脑屏障，但在慢性脑部炎症和血脑屏障受损的情况下，蛋白酶体抑制作用有可能影响到中枢神经系统内的鞘内和实质浆细胞 。对于一些对 RTX 治疗无反应的难治性 AE 患者，BTZ 可能会改善他们的临床症状，其起效时间约为 2 - 3 周，因此是难治性病例的一种可行选择 。BTZ 与 RTX 联合使用，不仅可以清除短寿命和长寿命浆细胞，还能防止新的自身反应性 B 细胞和浆细胞的产生，以及浆细胞前体向脑部的迁移 。研究表明，BTZ 能够耗竭对 RTX 不敏感的抗体分泌细胞，从而发挥治疗作用 。
一项纳入 29 例难治性抗 NMDAR 脑炎患者的系统评价显示，16 例（55.2%）患者在接受 1 - 6 个周期的 BTZ 治疗后取得了良好的治疗效果 。中国的一项病例对照研究也表明，大约一半对 RTX 耐药的抗 NMDAR 脑炎患者在接受 BTZ 治疗后临床症状有所改善，血液中的抗体滴度和浆细胞数量明显下降，且在 31 个月的随访期内未观察到严重不良反应和疾病复发 。也有个案报告或小规模病例研究将 BTZ 作为标准和非标准治疗无效后的后续治疗选择 。但一项前瞻性研究未能确定 BTZ 与未治疗的历史对照组相比，对疾病进展的影响。这可能部分归因于 BTZ 对血脑屏障的穿透不足，而且这些患者脑脊液中大多具有高水平的抗 NMDAR 抗体，这通常与较差的预后相关 。BTZ 的潜在副作用包括感染、消化系统紊乱、周围神经损伤和血细胞计数下降等 。
- 达雷妥尤单抗（DARA）：DARA 是一种 IgG1 亚类的人源单克隆抗体，主要靶向表达 CD38 的浆细胞和浆母细胞。有案例报道，一名 60 岁患有难治性、侵袭性抗 CASPR2 脑炎的患者，其特征为 T 细胞高度活化和抗 CASPR2 抗体水平升高，接受包括 MP、PE、免疫吸附、IVIG 和 RTX 在内的标准治疗均无效。在接受 16mg/kg 的 DARA 治疗 13 个周期后，患者的神经系统症状有了显著改善。这一积极结果归因于 DARA 能够耗竭自身反应性长寿命浆细胞，降低脑脊液中的抗 CASPR2 抗体水平 。还有案例成功使用 DARA 治疗对传统疗法无反应的抗 NMDAR 脑炎 。一项对 5 例患者的回顾性病例系列研究也支持 DARA 在治疗难治性 AE 中的作用，并且表明 DARA 比 BTZ 更能有效耗竭长寿命浆细胞 。不过，在对 83 例患者的系统评价中发现，45% 的患者在接受 DARA 治疗时出现了不良反应，包括应用相关反应（20%）、感染（19%）和低丙种球蛋白血症（33%） 。在临床实践中，为降低短期内过度使用免疫抑制剂导致严重感染的风险，建议在开始 DARA 治疗时，与之前的免疫治疗保持谨慎的间隔时间。
- 奥滨尤妥珠单抗：奥滨尤妥珠单抗是一种 II 型抗 CD20 单克隆抗体，据信它比 I 型抗 CD20 单克隆抗体（如 RTX）能更广泛地耗竭 B 细胞 。在一项病例报告中，奥滨尤妥珠单抗作为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎患者的安全有效治疗选择，特别是对于那些对 RTX 治疗耐药或出现过敏反应的患者 。奥滨尤妥珠单抗也用于治疗重症肌无力，但在 AE 治疗中的应用相对有限。有研究表明，与 RTX 相比，奥滨尤妥珠单抗具有更优越的生物学有效性，B 细胞重新填充的时间更长 。在该研究中，8 名儿童（7 名诊断为 AE，1 名患有脊髓神经根炎）在接受 RTX 治疗后使用奥滨尤妥珠单抗，以提高抗 CD20 疗法的有效性并避免高剂量的 RTX。在接受一个疗程的奥滨尤妥珠单抗治疗后，B 细胞重新填充的中位时间为 230 天（66 - 303 天），明显长于 RTX 治疗后的 87 天。在奥滨尤妥珠单抗治疗期间未报告不良反应，且所有患者在最近一次随访时均取得了积极的治疗效果 。奥滨尤妥珠单抗的常见副作用包括输液反应、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、发热、咳嗽和肌肉骨骼疾病。目前，还需要进一步研究来确认奥滨尤妥珠单抗在治疗 AE 中的疗效和安全性。
- 基于细胞因子的药物
- 托珠单抗（TCZ）：TCZ 是一种人源化单克隆抗体，靶向 IL-6 受体，能够有效抑制 IL-6 信号转导通路 。它可以与可溶性和膜结合的 IL-6 受体结合，发挥多种免疫调节作用，如抑制 B 细胞的激活、阻碍细胞毒性 T 细胞的分化、抑制产生 IL-17 的 Th17 细胞的增殖，以及促进调节性 T 细胞的分化 。值得注意的是，浆细胞的存活依赖于 IL-6，而托珠单抗能够破坏浆细胞中依赖 IL-6 的生存机制 。2021 年，国际抗 NMDAR 脑炎指南建议，对于在两周内对一线免疫治疗无反应的 AE 患儿，应添加二线免疫治疗；如果二线免疫治疗在 1 - 3 个月内也无效，则应考虑使用 TCZ 治疗 。
一项针对 78 例抗 NMDAR 脑炎患者的前瞻性研究显示，在接受 TCZ 治疗的 52 例患者中，30 例预后良好 。在随访过程中，最常见的不良反应是肺部感染，少数患者出现中性粒细胞减少，但大多数患者对治疗的耐受性良好 。在一项对 91 例 RTX 治疗后未达到充分缓解的 AE 患者的回顾性分析中，30 例接受 TCZ 治疗的患者中，89.5% 在一个月内临床症状得到改善，并维持了良好的长期临床反应 。也有个案报告显示，一名患有抗 LGI1 脑炎的 6 岁女孩在接受一线免疫治疗和 RTX 治疗无效后，接受 TCZ 治疗后 FBDSs 和认知症状有了显著改善 。另外，还有 2 例 CASPR2 脑炎患者和 1 例 GAD65 相关脑炎患者在接受 TCZ 作为初始治疗后，临床症状立即得到持续改善，同时抗体水平下降 。TCZ 也可能是髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关脑炎患者的一种可行治疗选择 。
- 阿那白滞素：阿那白滞素是白细胞介素 - 1 受体拮抗剂（IL-1Ra）的合成形式，已被欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗多种炎症性疾病，如类风湿关节炎（RA）、冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）和斯蒂尔病 。它通过阻断促炎细胞因子 IL-1 的作用来减轻炎症，缓解相关疾病的症状
