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在血液学研究中，骨髓微环境（BMME）在髓系恶性肿瘤中的作用存争议。研究人员开展急性髓系白血病（AML）中 BMME 作用的研究，发现其与恶性造血干细胞相互作用影响疾病发展，这为治疗血液癌症提供新思路。
在血液学领域，急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）等髓系恶性肿瘤一直是研究的重点。多年来，一个萦绕在研究者心头的问题是：骨髓微环境（Bone Marrow Microenvironment，BMME）在这些疾病中究竟扮演着怎样的角色？传统观点认为，血液系统肿瘤主要由造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells，HSCs）的内在突变驱动。然而，越来越多的研究表明，事情或许没这么简单。BMME 是一个复杂的组织，包含超过 20 种不同的细胞类型，它原本的职责是精细调控 HSCs 的自我更新、分化、休眠和增殖，维持血液系统的稳定。但在髓系恶性肿瘤发生时，BMME 是被动地为癌细胞提供 “温床”，还是主动 “助纣为虐”，推动健康 HSCs 恶变，一直是学界争论不休的话题。这一争议的存在，使得相关疾病的治疗难以取得突破性进展，因为如果不能明确 BMME 的作用，就无法精准地制定治疗策略。因此，深入探究 BMME 在恶性造血中的作用迫在眉睫。
来自英国弗朗西斯?克里克研究所（The Francis Crick Institute）的研究人员 Syed A. Mian、Steven Ngo 和 Dominique Bonnet 针对这一问题展开了研究。他们的研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为我们理解 AML 的发病机制带来了新的曙光。
研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。其中，单细胞技术发挥了重要作用，该技术帮助研究人员绘制 BMME 的细胞图谱，深入了解其细胞组成和功能。此外，研究中还使用了动物模型，通过对小鼠进行基因编辑，模拟人类疾病状态，观察 BMME 和造血细胞的变化，从而探究它们之间的相互作用机制。
骨髓微环境细胞对造血系统的影响
研究人员发现，骨髓中的一些细胞，如间充质基质细胞（Mesenchymal Stroma Cells，MSCs）和骨祖细胞，对造血系统的正常功能至关重要。当对小鼠骨髓中的骨祖细胞进行基因改造，删除 miRNA 加工酶 Dicer1 时，HSCs 的存活、增殖和分化受到损害，小鼠出现类似人类 MDS 的造血异常，最终发展为白血病，并且造血细胞系统出现特征性的二次基因异常。另外，MSCs 和骨祖细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2（由 PTPN11 编码）的激活突变，会通过严重影响 HSCs，驱动骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms，MPN）的发展和进展。这一突变会引发 CC 趋化因子 CCL3 的过量产生，吸引单核细胞到 HSC 龛，使得 HSCs 被单核细胞产生的白细胞介素 - 11 等促炎细胞因子过度激活，加剧 MPN 表型。缺乏维甲酸受体 γ（Retinoic Acid Receptor γ，RARγ）的小鼠 BMME 会出现类似 MPN 的疾病，且老年小鼠疾病表型更明显。这些研究表明，BMME 细胞的异常会导致造血系统紊乱，进而引发恶性肿瘤。
供体细胞白血病（DCL）现象的启示
临床上，供体细胞白血病（Donor Cell Leukemia，DCL）虽然罕见，但为研究 BMME 的作用提供了重要线索。DCL 是指在异基因干细胞移植（Allogeneic Stem Cell Transplantation，HSCT）后，白血病起源于植入的供体细胞。这一现象挑战了髓系癌症的发生和发展完全是造血细胞自主过程的观点。虽然目前还不确定供体 HSCs 本身是否携带预先存在的基因突变，但 DCL 的发生暗示 BMME 可能通过诱导供体细胞的遗传或表观遗传改变，或者创造有利于恶性克隆选择的环境，促进白血病的发生。这表明 BMME 中的外在因素在白血病的发生发展中起着重要作用。
应激和治疗对骨髓微环境的影响
在实际情况中，HSCT 预处理、反复病毒感染、失血或炎症衰老等应激因素在 BMME 中所起的作用值得关注。在小鼠模型中，已知干扰素 - α、肿瘤坏死因子 - α 等细胞因子介导的炎症信号可以激活 HSCs，包括处于休眠状态的 HSCs。然而，目前尚不清楚这些细胞因子是由受感染的造血细胞群体产生，还是由龛细胞对应激作出反应而产生，亦或是两者通过某种反馈回路共同起作用。在 HSCT 的背景下，高强度预处理方案可能会损伤 BMME，引发应激反应，产生过量的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）和炎症标志物，这种影响可能持续数十年，就像原子弹幸存者和切尔诺贝利工作人员那样。此外，治疗诱导的 BMME 细胞水平重塑可能导致预先存在的克隆造血细胞异常激活。骨髓血管系统是 BMME 的重要组成部分，对调节造血和 HSC 维持至关重要，但它对治疗 MDS 和 AML 的常用药物敏感，药物治疗可能会破坏其对局部氧气水平和龛因子产生的调控，进而影响 HSC 的激活和克隆选择。
治疗相关髓系肿瘤（tMN）与骨髓微环境的关系
除了化疗对血液肿瘤的治疗效果外，长期实体癌幸存者中治疗相关髓系肿瘤（therapy - related myeloid neoplasms，tMN）的发病率不断上升，这成为一个新的挑战。传统假设认为 tMN 是 HSC 自主紊乱，但只有部分接受化疗或放疗的实体癌患者会发展为 tMN，这表明还有其他因素在起作用。新的证据表明，细胞毒性疗法会对骨髓 MSCs 造成长期损伤，导致细胞衰老，通过衰老相关分泌表型（Senescence - Associated Secretory Phenotype，SASP）产生的旁分泌和内分泌信号，营造一个高度促炎的微环境，有利于突变克隆的进展，促使疾病发展为 tMN。
遗传因素对骨髓微环境和造血干细胞的影响
虽然 HSCT 的结果在很大程度上取决于遗传因素，尤其是人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen，HLA）匹配程度，但基因组的其他部分也不容忽视。人群中的遗传多态性，特别是单核苷酸多态性（Single - Nucleotide Polymorphisms，SNPs），会影响基因功能。基因组中的调控元件，如 microRNAs 和增强子的变化，在调节免疫反应中起着关键作用。受体 BMME 细胞中参与炎症信号、应激反应和代谢途径的关键基因的信使 RNA（messenger RNAs，mRNAs）、microRNAs 和 SNPs 的差异表达模式，会深刻影响供体造血干细胞的重建动态。一些生长因子、它们的受体和效应分子作为原癌基因或肿瘤抑制基因，受体 BMME 细胞中某些基因的 “高风险”（如炎症相关）SNP 谱，可能会进一步推动供体恶性 HSC 克隆的选择和扩增。
恶性造血干细胞对微环境的影响
造血细胞本身对维持骨髓稳态至关重要，那么恶性 HSCs 在疾病早期是否会主动招募和操纵其微环境来支持自身的存活和扩张呢？研究发现，在小鼠模型中，巨噬细胞的耗竭会导致骨髓内膜 HSC 支持细胞因子减少，HSCs 进入外周血并数量下降。由于巨噬细胞是 HSCs 的下游子代，这表明恶性 HSCs 可能有能力通过产生或修饰关键的基质和免疫成分来塑造自己的龛。白血病细胞与微环境之间这种动态的、相互的关系，使癌细胞能够建立一个自我维持的龛，不仅保护它们免受免疫监视、清除和治疗干预，还能加速疾病进展。
研究结论表明，血液肿瘤并非仅仅由 HSCs 的内在突变驱动，恶性 HSCs 与 BMME 之间复杂的相互作用形成了一种动态的、相互的关系，这种关系不仅支持癌细胞的存活和扩张，还影响疾病的发展轨迹。DCL 现象凸显了微环境在白血病发生中的潜在作用，无论是通过诱导供体细胞的遗传或复杂的表观遗传改变，还是通过促进恶性选择的选择性压力。此外，肠道微生物群和心理应激在稳态和恶性条件下，以及 HSCT 后重建过程中对造血的调节作用，也是未来研究的重要方向。目前关于 BMME 的研究大多集中在小鼠模型上，未来需要更多针对人类的研究，包括对患者 BMME 进行突变和表观遗传分析，研究 DCL 病例中 BMME 的特征，以及直接分析骨髓切片，以探究恶性细胞招募在塑造疾病起始和维持疾病传播龛中的作用。随着对 BMME 中细胞和分子网络的深入了解，针对这一微环境的治疗方法有望为血液癌症的治疗带来新的突破，改善患者的预后。
