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胰腺癌治疗常依赖多药方案，但最佳组合难以确定。研究人员利用美国国家转化科学推进中心（NCATS）数据集，通过机器学习（ML）预测协同药物组合。实验验证了 307 种协同组合，为胰腺癌治疗提供新方向，意义重大。
在癌症的 “战场” 上，胰腺癌堪称最难攻克的 “堡垒” 之一。它具有显著的基因组异质性，平均每个肿瘤细胞存在 63 种遗传畸变，涉及 12 条功能通路。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）最为常见，却对全身治疗有着极强的抵抗力，与其他实体肿瘤相比，治疗难度极大。过去十年间，胰腺癌患者的预后状况几乎没有改善，现有治疗手段因癌细胞不断产生耐药性而逐渐失效。因此，寻找高效低毒的抗胰腺癌药物迫在眉睫，这也是肿瘤学界面临的重大挑战之一。
为了突破这一困境，来自美国国家转化科学推进中心（NCATS）、北卡罗来纳大学（UNC）和麻省理工学院（MIT）的研究人员携手展开了一项极具意义的研究。他们致力于通过计算和实验相结合的方法，挖掘针对胰腺癌的协同药物组合。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从 NCATS 内部近 2000 种抗肿瘤化合物库（MIPE4）中筛选出 32 种活性化合物，利用人胰腺癌细胞系 PANC-1 进行单药剂量反应实验和组合药物实验，获取大量实验数据。然后，运用化学标准化软件 ChemAxon Standardizer 对化合物结构进行处理。在计算建模方面，三个团队分别采用不同的机器学习算法，如随机森林（RF）、极端梯度提升（XGBoost）、深度神经网络（DNN）、图卷积网络（GCN）等进行模型训练和预测 。
下面来详细看看研究结果：
- 数据概述：从 1785 种化合物中挑选出 32 种，其单药活性（IC50）范围在 2 nM 至 3 μM 之间。对这 32 种化合物的所有两两组合进行筛选，得到 496 种组合的建模数据集。通过分析不同协同效应指标，选择 gamma 评分作为评估协同性的指标（gamma<0.95 为协同，>0.95 为非协同）。最终确定了 1591724 种组合用于测试集，建模重点预测这些组合的协同性。
- NCATS 建模结果：采用多种描述符和机器学习算法进行建模。其中，使用 Avalon - 2048 指纹并结合 RF 分类与回归的模型表现最佳，AUC 达到 0.78±0.09，该模型预测并选择了 30 种最具协同可能性的化合物组合。
- UNC 建模结果：运用两种交叉验证方法评估模型性能。综合多种模型预测结果，并结合IC50值、化合物是否在训练集以及作用机制（MoA）等标准，最终确定 30 种组合。其模型正确分类率（CCR）和阳性预测值（PPV）在不同验证策略下有所差异。
- MIT 建模结果：基于图卷积网络的模型在预测协同性方面表现出色，平均测试 AUC 为 0.840±0.036。该模型预测了 1591724 种组合的协同得分，并通过限制每种化合物最多出现于 5 种组合的方式，确保所选 30 种组合的多样性。
- 实验验证预测：三个机构各自提出 30 种组合进行实验测试。结果显示，MIT 的图卷积模型命中率最高，达到 83%；NCATS 的 RF 模型命中率为 53%；UNC 的模型命中率为 40%。综合评估 88 种组合的预测性能，NCATS 模型平衡准确率最高（BACC=0.59），FP 最少，精度最高（0.65）；MIT 模型 AUC 最高（AUC=0.78），但 FP 较多。
- 探索最协同组合的生物学相关性：实验确定了 307 种协同组合，其中 Carfilzomib 是出现频率最高的化合物，组合中涉及它的协同性最强。在作用机制方面，蛋白酶体抑制最为常见，其次是 Polo 样激酶 1（PLK1）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制。网络分析表明，蛋白酶体 - HDAC 抑制是最常见的协同组合，且具有统计学意义（P?value<0.01）。
研究结论和讨论部分指出，本研究通过多机构合作，利用机器学习模型成功发现了 307 种针对 PANC-1 细胞的协同药物组合，其中蛋白酶体 - HDAC 抑制组合尤为突出。不同机构模型性能存在差异，这与训练数据、算法和特征选择等因素有关。此外，研究中发现的 NSC - 319726 和 AZD - 8055 等组合具有潜在临床意义，但仍需进一步研究评估其细胞毒性和疗效。该研究不仅证明了机器学习在预测药物协同性方面的有效性，还为胰腺癌治疗提供了有价值的候选药物组合，对推动胰腺癌治疗的发展具有重要意义。
