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药物 - 药物相互作用事件（DDIEs）严重威胁患者安全，罕见 DDIEs 难以识别。研究人员开展了基于双粒度结构驱动的对变分表示预测罕见 DDIEs 的研究，提出 RareDDIE 模型，在少样本和零样本设置下表现优异，还能提升药物协同预测性能，意义重大。
在医学领域，药物安全始终是重中之重。随着临床疾病日益复杂，联合药物治疗成为攻克疑难病症的重要手段。然而，药物联合使用时潜在的药物 - 药物相互作用事件（Drug - Drug Interaction Events，DDIEs）却像隐藏在暗处的 “杀手”，给患者治疗带来额外风险，尤其是那些罕见但严重的不良反应，可能引发极为严重的后果。在美国，每年因不良 DDI 事件导致约 74,000 人次急诊就诊和 195,000 人次住院治疗 。尽管在药物获批前会进行严格风险评估，但由于实验研究规模有限，在临床实践中识别由 DDIs 引起的罕见不良药物反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）依旧困难重重。传统实验方法不仅耗时费力，ADR 数据还常常不完整，这让罕见 DDIEs 的识别难上加难。与此同时，随着临床观察和药物研发的推进，新的 DDIEs 不断涌现。为了及时发现潜在的 DDIEs，近年来众多机器学习技术应运而生，但现有计算方法大多依赖大量样本，往往忽略罕见 DDIEs，难以满足实际需求。
在这样的背景下，湖南大学、西北工业大学、电子科技大学、厦门大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们提出了一种基于度量的元学习模型 RareDDIE，旨在解决罕见 DDIEs 预测难题，并取得了一系列重要成果。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为药物研发和临床治疗带来了新的希望。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，他们对多个公开数据集进行整理和划分，如 DrugBank 和 TWOSIDES 数据集，构建了用于少样本和零样本 DDIEs 预测的数据集 。其次，采用基于度量的元学习方法，结合分子化学子结构信息提取（CSE）、邻域自适应集成与任务引导（NAI）、对变分表示（PVR）和生物语义转移（BST）等技术，构建了 RareDDIE 模型框架。此外，利用知识图谱嵌入、图神经网络（GNN）、变分自编码器（VAE）等技术进行特征提取和模型训练，以提升模型性能。
研究结果
- RareDDIE 模型性能卓越：研究人员将 RareDDIE 模型与七种基线方法进行对比，在少样本和零样本设置下评估其预测 DDIEs 的性能。在少样本场景中，以 1-shot 和 5-shot 设置为例，RareDDIE 在常见、较少和罕见事件测试集上均取得了优异的 AUC、ACC 和 F1 分数，显著优于表现最佳的基线方法。在零样本场景中，引入 BST 模块扩展得到的 ZetaDDIE 模型同样表现出色，在常见、较少和罕见事件测试集上的 AUC 均高于基线方法，证明了该模型在零样本预测中的有效性。
- 助力药物协同预测：鉴于药物相互作用和药物协同在机制上存在相似性，研究人员推测 RareDDIE 模型学习到的机制元知识可用于提升药物协同预测性能。实验结果证实了这一假设，通过将 RareDDIE 应用于跨领域药物协同预测，在不同设置下均取得了良好效果。与专门用于药物协同预测的领先模型相比，RareDDIE 虽未明确纳入细胞系特征，但凭借从支持集样本的生物邻域结构和关键分子亚结构中获取的元知识，仍展现出具有竞争力的预测性能。
- 模型可解释性分析：为深入了解 RareDDIE 模型如何构建元知识，研究人员从生物邻域、分子结构和关系度量空间三个角度进行解释性分析。以一个相对重要的罕见药物相互作用事件为例，通过可视化生物邻域背景图，发现不同药物间存在共享基因，暗示它们可能存在功能重叠或共同作用机制。对分子结构的分析表明，模型能识别与蛋白质相互作用相关的关键分子亚结构，且这些亚结构与蛋白质结合位点相对应。此外，通过对变分对药物特征的分析，发现该特征能够表示潜在的医学语义信息，自动识别相似的 DDI 事件。
- 案例研究彰显实用价值：研究人员通过案例研究进一步验证 RareDDIE 模型的实际应用价值。在预测严重罕见 DDI 事件（如抗血小板活性降低）时，模型基于有限的已知样本，成功识别出许多与抗血小板功能相关的药物，甚至能发现潜在的间接药物相互作用事件。在非小细胞肺癌药物协同预测中，RareDDIE 模型在无细胞系特征的情况下，利用支持集构建的参考信息，对多个细胞系的药物协同作用进行了准确预测，充分展示了模型强大的泛化能力。
- 消融实验明确模块贡献：为评估 RareDDIE 模型中各个模块的作用，研究人员进行了消融实验。结果表明，PVR 模块在模型中起着至关重要的作用，为模型有效学习和预测提供了关键支持。
研究结论与讨论
RareDDIE 模型基于双粒度结构驱动的对变分表示，成功解决了构建可泛化药物表示、创建关系度量空间和确保可解释性等难题，在少样本和零样本场景下对罕见 DDIEs 的预测表现优异。同时，该模型还能有效提升药物协同预测性能，为药物研发和临床治疗提供了重要的参考依据。通过解释性分析和案例研究，进一步验证了模型的有效性和实用性。
然而，RareDDIE 模型也存在一些局限性。在少样本预测中，当前构建的背景图仅使用了相对重要的基因 - 药物关系，可能存在信息片面性；在药物协同的转移学习任务中，模型未考虑细胞系信息，限制了其泛化能力。未来研究可通过构建更大规模的知识图谱并结合去噪技术，以及将细胞系特异性分子和表型特征纳入模型等方式加以改进。
总体而言，RareDDIE 模型在罕见 DDIEs 的早期检测和预测方面取得了重大突破，为更安全的药物研发和更优质的患者护理做出了重要贡献，也为后续相关研究指明了方向，具有极高的科研价值和临床应用潜力。
