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溃疡性结肠炎（UC）的发病机制尚不明确，现有治疗手段有限。研究人员针对 UC 患者结肠液展开研究，发现 IgA 包被的细菌细胞外囊泡（BEVs）可激活 CD89+免疫细胞引发炎症，且在小鼠模型中加重结肠炎。该发现为 UC 治疗提供新方向。
在肠道健康的 “神秘森林” 中，溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）一直是困扰医学界的难题。UC 是一种慢性炎症性肠病（IBD），全球约有 500 万患者深受其害。它如同隐藏在肠道里的 “捣蛋鬼”，破坏肠道黏膜，引发持续的炎症，导致患者腹痛、腹泻，严重影响生活质量。尽管免疫调节药物在治疗 UC 方面取得了一些进展，但仍有相当一部分患者对治疗无反应，甚至不得不接受全直肠结肠切除术。
目前，UC 的病因和发病机制如同迷雾一般，尚未完全明确。肠道微生物组被认为在 UC 的发生发展中起着关键作用，但具体是哪些细菌 “捣鬼”，以及它们如何与免疫系统相互作用，科学家们还知之甚少。而且，现有研究对 UC 相关的细菌效应因子了解有限，也不清楚宿主与肠道微生物之间复杂的 “对话” 机制。在这样的背景下，探索 UC 的发病机制，寻找新的治疗靶点，成为了医学研究领域的当务之急。
来自奥地利格拉茨大学（University of Graz）、格拉茨医科大学（Medical University of Graz）等多个研究机构的科研人员勇敢地踏上了探索之旅。他们深入研究 UC 患者的结肠液，试图揭开 UC 发病机制的神秘面纱。研究发现，UC 患者结肠液中可沉淀的效应物部分主要由细菌细胞外囊泡（Bacterial Extracellular Vesicles，BEVs）组成，这些 BEVs 表面有高水平的 IgA（免疫球蛋白 A）。IgA 包被的 BEVs 能够强烈激活表达 IgA 受体（CD89）的免疫细胞，引发促炎反应。在 UC 患者的结肠黏膜中，CD89+免疫细胞的浸润明显增加。进一步研究表明，IgA 包被的 BEVs，而非宿主来源的囊泡或可溶性 IgA，是 CD89+细胞促炎反应的有效激活剂。在表达人 CD89 的转基因小鼠模型中，IgA 包被的 BEVs 会加剧肠道炎症。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为理解 UC 的发病机制提供了新视角，也为开发新的治疗方法带来了希望。
研究人员在此次研究中运用了多种先进的技术方法。他们收集了 UC 患者和非 IBD 对照人群的结肠液样本（样本队列来源），通过超速离心等方法将其分离为可溶性效应物（SEF）和可沉淀效应物（PEF，主要成分是 EVs），并对其进行蛋白质、脂质、核酸等多方面的分析。利用 ELISA、dot blot 等技术检测样本中各种成分的含量和特征，还通过免疫荧光、流式细胞术等观察细胞的变化，借助转基因小鼠模型在体内验证相关机制。
在研究结果方面，研究人员首先对 UC 患者和非 IBD 对照人群的结肠腔样本进行分级分离。通过离心、过滤和超速离心等操作，得到 SEF 和 PEF。研究发现，PEF 中主要包含 BEVs 和宿主来源的细胞外囊泡（hEVs），且 UC 患者的 PEF 中 IgA 水平升高，与结肠炎症程度相关。
接着，研究人员分析了结肠腔样本，发现 UC 患者 EV 部分的 IgA 水平和促炎特征升高。HT-29 细胞实验显示，EV 部分比 SEF 更能刺激炎症细胞因子 IL-8 的释放。UC 患者的 EV 部分中 IgA 和 IgG 水平显著高于对照组，且 sCD89-IgA 复合物水平也升高，与炎症程度呈正相关。免疫荧光成像显示，UC 患者结肠活检组织中 CD89+细胞数量增加。在 CD89+CD14+CD11b+ U937 单核细胞和原代人单核细胞实验中，UC 患者的 EV 部分诱导的细胞因子反应更强。
随后，研究人员发现 IgA 修饰的 BEVs 可增强 CD89+免疫细胞的促炎反应。通过免疫金共染色、纳米颗粒跟踪分析（NTA）等多种方法，证实了人 EV 部分中存在 IgA 包被的 BEVs。实验表明，IgA 包被的 BEVs 能诱导 CD89+细胞产生剂量依赖性的细胞因子反应，而未包被的 BEVs、hEVs 和可溶性 IgA 则不能。
最后，研究人员利用表达人 CD89 的转基因小鼠，研究 IgA 包被的 BEVs 在体内的作用。结果显示，IgA 包被的 BEVs 可加剧 DSS 诱导的结肠炎。在小鼠实验中，给予 IgA 包被的 BEVs 后，CD89 转基因小鼠出现严重炎症症状，包括结肠缩短、肠道脂质运载蛋白水平升高和结肠炎评分增加，而对照组则未出现这些现象。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 IgA 包被的 BEVs 与 CD89+免疫细胞在 UC 中的直接联系。UC 患者体内高水平的 IgA 包被 BEVs 作为免疫复合物激活 CD89+细胞，引发炎症反应，形成炎症的恶性循环。这一发现为 UC 的发病机制提供了新的分子解释，提示 IgA 包被的 BEVs 和结肠 sCD89-IgA 水平有望成为 UC 的生物标志物。此外，基于该研究结果，适应性 B 细胞免疫过程在 UC 药物开发中应受到更多关注，为 UC 的治疗提供了新的潜在方向，对未来 UC 的临床治疗和研究具有重要意义。
