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肝衰竭死亡率高，MAIT 细胞在肝脏疾病中的作用存争议。研究人员开展肝衰竭及肝移植中 MAIT 细胞的研究，发现肝衰竭时 MAIT 细胞耗竭、功能失调，肝移植可促其恢复，且与临床结局相关。该研究为肝衰竭治疗提供新思路。
在医学领域，肝脏疾病一直是困扰人类健康的重大难题，尤其是肝衰竭，它如同一个隐藏在暗处的杀手，随时威胁着患者的生命。肝衰竭是一种死亡率极高的临床综合征，在亚太和非洲地区，由于乙肝病毒（HBV）感染的高流行率，HBV 相关的失代偿期肝硬化以及进一步发展的慢加急性肝衰竭最为常见。目前，肝脏移植是治疗终末期肝病的有效手段，但肝衰竭和肝移植过程中涉及的免疫反应极为复杂，许多关键问题尚未明晰。
在众多免疫细胞中，黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT 细胞）引起了科研人员的极大关注。MAIT 细胞在人体肝脏中含量丰富，可识别微生物维生素 B 生物合成的中间产物等，在多种疾病中发挥着抗菌、组织修复、促纤维化等多方面的作用。然而，它在肝衰竭和肝移植中的角色却如同迷雾一般，让人捉摸不透。一方面，MAIT 细胞在不同肝脏疾病中的作用存在争议，其在肝衰竭时的变化以及对肝脏健康的影响尚不明确；另一方面，肝移植后 MAIT 细胞会发生怎样的改变，这些改变又与临床结局有着怎样的关联，都是亟待解决的问题。为了拨开这重重迷雾，华中科技大学同济医学院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义非凡的研究。
研究人员通过精心设计实验，收集了大量样本数据，运用多种先进技术，对 MAIT 细胞在肝衰竭和肝移植中的作用进行了深入探究。最终，他们得出了一系列令人瞩目的结论。这些结论不仅揭示了 MAIT 细胞与肝脏微环境之间的复杂关系，还为肝衰竭的治疗和预后判断提供了全新的视角和潜在的治疗靶点，在医学领域具有重要意义。该研究成果发表在《Nature Communications》上，引起了广泛关注。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是样本采集与细胞分离技术，从健康供体、HBV 感染患者等不同人群中采集血液和肝脏样本，并分离出外周血单个核细胞（PBMCs）和肝内单个核细胞；二是采用流式细胞术，检测免疫细胞的表型和功能；三是进行 RNA 测序和数据分析，包括主成分分析（PCA）、差异表达基因（DEGs）分析等，挖掘 MAIT 细胞相关的基因表达变化和生物学过程；四是利用 TCR repertoire 挖掘技术，分析 TCR 克隆型；五是开展非靶向代谢组学分析，探究肝脏代谢物的变化。
研究结果
- MAIT 细胞减少与肝衰竭疾病严重程度相关：研究人员通过队列研究，对慢性 HBV 感染的肝衰竭患者、健康供体、HBV 阴性类癌患者和 HBV 阳性肝功能代偿患者进行对比。利用 5-OP-RU/MR1 四聚体染色或抗 CD161/TCRVα7.2 抗体共染色鉴定 MAIT 细胞，发现肝衰竭患者血液和肝脏中的 MAIT 细胞数量显著低于其他组，且其减少程度与肝坏死面积、胆汁淤积频率、终末期肝病模型（MELD）评分、组织学活动指数（HAI）等疾病严重程度指标相关，而核苷（酸）类似物治疗对 MAIT 细胞频率影响较小。
- 肝移植后 MAIT 细胞数量和功能逐渐恢复：对 46 例肝移植受者进行监测，发现大多数患者移植后第一周循环 MAIT 细胞（cMAIT-LT）频率持续下降，但凋亡率未增加，之后逐渐上升，1 年后甚至高于移植前水平并接近健康供体。同时，肝移植后 MAIT 细胞的 TCR 依赖性增殖能力也逐渐恢复，对人工抗原呈递细胞（aAPCs）刺激的增殖反应与健康供体相似。
- 肝移植纠正 MAIT 细胞功能失调：对健康供体和肝衰竭患者的循环 MAIT 细胞进行转录组分析，发现肝衰竭患者的 MAIT 细胞抗病毒功能受损，促炎潜能增强。肝移植 2 周后，受者 MAIT 细胞的 IFN-γ 产生能力恢复，IL-17 产生减少。此外，5-OP-RU/MR1 aAPCs 刺激实验表明，肝移植受者的 MAIT 细胞在细胞因子分泌方面恢复到与健康对照相似的水平。
- 肝移植恢复 MAIT 细胞肝归巢受体表达：通过对不同组 MAIT 细胞的转录组分析和流式细胞术检测，发现肝衰竭患者 MAIT 细胞的肝归巢受体 CCR6/CXCR6 表达降低，而肝移植后约 1 周，这些受体的表达得以恢复。
- 肝衰竭患者循环和肝脏 MAIT 细胞 TCR 克隆型显著重叠：分析不同疾病状态下循环和肝脏 MAIT 细胞的 TCR 克隆型，发现免疫活跃组（IA）中循环和肝脏 MAIT 细胞存在显著的克隆型重叠，而健康对照组（HC）和免疫耐受组（IT）中重叠较少。
- 肝衰竭患者的不良微环境抑制 MAIT 细胞功能：肝衰竭患者肝脏中胆汁酸成分（如 TCDCA、GCDCA、GUDCA）和促炎细胞因子水平升高，与 MAIT 细胞扩增受损和 CXCR6 表达降低相关。体外实验表明，外源性 GCDCA 和 GUDCA 抑制 MAIT 细胞扩增，多种胆汁酸成分影响 MAIT 细胞的细胞因子分泌和 CXCR6 表达。
- 肝移植后受者来源的 MAIT 细胞具有保护潜力：通过 HLA 等位基因分型，确定肝移植后恢复的循环 MAIT 细胞来源于受者自身。功能分析显示，与肝衰竭患者的 MAIT 细胞相比，肝移植受者的 MAIT 细胞具有更强的组织再生能力，且促纤维化和促炎信号下调，同时具有较高的 IFN-γ、TNF 和颗粒酶转录水平，肝归巢能力也得到恢复。
- 恢复的循环 MAIT 细胞与良好临床结局相关：Spearman 秩相关分析表明，肝移植受者循环 MAIT 细胞频率与肝损伤相关的血清转氨酶和胆红素水平呈负相关，与反映肝功能正常的血清总蛋白水平呈正相关。对 28 例受者的随访发现，移植后第一个月 MAIT 细胞频率和数量显著增加的患者并发症较少，而 MAIT 细胞恢复不佳的患者并发症较多。
研究结论和讨论
该研究深入揭示了 MAIT 细胞与肝脏微环境在肝衰竭和肝移植过程中的相互作用。在 HBV 相关肝衰竭中，MAIT 细胞严重耗竭且功能失调，具有致病性促炎潜能和减弱的抗病毒能力。肝移植通过重建肝脏内环境稳态，使受者来源的 MAIT 细胞恢复保护功能。MAIT 细胞的耗竭程度和恢复情况分别与肝衰竭和肝移植后的疾病严重程度及临床结局相关。这表明 MAIT 细胞可作为肝衰竭和肝移植后疾病预后的敏感指标，同时也为治疗提供了潜在的靶点。
尽管研究取得了重要成果，但仍存在一些待解决的问题。例如，MAIT 细胞在患者体内的迁移机制以及在受者体内的更新机制尚不明确，需要进一步深入研究。此外，虽然不同免疫抑制治疗方案对 MAIT 细胞影响较小，但如何更精准地调控 MAIT 细胞功能，使其更好地发挥保护作用，也是未来研究的方向之一。
总体而言，该研究为理解肝衰竭和肝移植中的免疫机制提供了重要依据，为开发新的治疗策略提供了理论支持，有望为肝衰竭患者带来新的希望，推动肝脏疾病治疗领域的发展。
