科学新发现！首款类朊tau蛋白片段诞生

西北大学（Northwestern University）和加利福尼亚大学圣巴巴拉分校（University of California，Santa Barbara）的科学家创造了第一个类似朊病毒的tau蛋白合成片段。

　　

美国西北大学和加州大学圣巴巴拉分校的科学家们成功制造出了首个具有朊病毒特性的 tau 蛋白合成片段。这种 “迷你朊病毒” 会折叠并堆积成错误折叠的 tau 蛋白链（或原纤维），然后将其异常的折叠形态传递给其他正常的 tau 蛋白。

错误折叠且类似朊病毒的蛋白质会推动 tau 蛋白病的发展。tau 蛋白病是一类神经退行性疾病，其中包括阿尔茨海默病，其特征是错误折叠的 tau 蛋白在大脑中异常积聚。通过研究全长人类 tau 蛋白的最小合成版本，科学家们能够更好地重现含有错误折叠 tau 蛋白的原纤维结构。这有可能带来针对神经退行性疾病的急需的诊断和治疗靶向工具。

在开发这种合成蛋白的过程中，科学家们还对蛋白质表面周围的水在引导错误折叠过程中所起的作用有了新的认识。研究人员发现，一种常用于模拟 tau 相关疾病的突变会微妙地改变 tau 蛋白紧邻环境中水分子的动态结构。这种改变后的水结构会影响蛋白质呈现异常形态的能力。

这项研究将于 4 月 28 日那一周发表在《PNAS》上。

“涉及 tau 蛋白的神经退行性疾病范围特别广泛，” 领导这项研究的西北大学的Songi Han表示，“它涵盖了慢性创伤性脑病（这种病在头部受过创伤的橄榄球运动员中被发现）、皮质基底节变性或进行性核上性麻痹。创造出能够重现每种 tau 蛋白病所特有的原纤维结构和错误折叠的自我繁殖 tau 片段，是我们理解和模拟这些复杂疾病能力的关键一步。”

Songi Han是西北大学温伯格文理学院的马克和南希・拉特纳化学教授，同时也是生命过程化学研究所、应用物理研究生项目、国际纳米技术研究所、宝拉・M・特里恩斯可持续发展与能源研究所和量子信息研究与工程研究所的成员。曾在Songi Han实验室攻读博士学位的迈克尔・维格斯（Michael Vigers）领导了这项研究，并且是第一作者。来自加州大学圣巴巴拉分校的共同作者包括肯尼斯・S・科西克（Kenneth S. Kosik）、琼 - 艾玛・谢伊（Joan-Emma Shea）和 M・斯科特・谢尔（M. Scott Shell）。这项工作也离不开几位学生和博士后研究员的努力，其中包括赛义德・纳贾菲（Saeed Najafi）、塞缪尔・洛博（Samuel Lobo）、凯伦・蔡（Karen Tsay）、奥斯汀・杜博斯（Austin Dubose）和安德鲁・P・朗希尼（Andrew P. Longhini）。

错误折叠的连锁反应
在许多神经退行性疾病中，蛋白质会错误折叠并聚集形成有害的、高度有序的原纤维，这些原纤维最终会损害大脑健康，但却很难诊断。当一个正常的蛋白质遇到病理性的 tau 原纤维时，正常蛋白质会改变形状以匹配错误折叠的形式。这个过程会引发连锁反应，使得越来越多的蛋白质转变为错误折叠且易于聚集的状态。尽管这种行为类似朊病毒，但它并不涉及真正的朊病毒，真正的朊病毒能够在人与人之间传播传染性疾病。

研究人员利用低温电子显微镜（cryo-EM）解析了来自大脑组织样本中原纤维的结构。尽管确定其结构是一项重大突破，但大脑样本只能在患者去世后获取。尽管在这个领域已经取得了巨大进展并且备受关注，但 tau 相关神经退行性疾病的最终诊断目前只能在患者去世后才能进行。

美国西北大学Songi Hanshuo :"当人们开始出现神经退行性疾病的症状时，目前还无法通过生物标志物来诊断。医生通过对患者进行问卷调查以及检查一系列症状（如睡眠模式和记忆力）来做出诊断。目前的瓶颈在于可靠地生成 tau 原纤维，这种原纤维要能够重现关键且独特的疾病特征，从而作为开发诊断策略的靶点。”

简化模型
为了应对当前的挑战，Songi Han和她的团队致力于开发一种合成的、类似朊病毒的 tau 蛋白。由于全长的 tau 蛋白又长又难以处理，他们没有试图重现整个蛋白，而是旨在确定最短的 tau 片段，这个片段仍然能够呈现错误折叠的形态并形成类似疾病的原纤维。

最终，Songi Han和她的团队专注于 tau 蛋白的一个短片段，称为 jR2R3，它只有 19 个氨基酸片段的长度。这个片段包含一种名为 P301L 的突变，这种突变在许多疾病中都很常见。研究人员发现，这个短肽可以形成有害的原纤维，这是这些疾病的标志，并且可以作为 “种子” 来引导全长 tau 蛋白的错误折叠和聚集。

“我们制造出了一个更容易控制的迷你版本，” Songi Han说，“但它能完成全长版本所做的所有事情。它起到了种子的作用，导致正常的 tau 蛋白错误折叠并加入到原纤维中。”

利用低温电子显微镜，该团队检查了合成原纤维的结构。他们发现，P301L 突变促进了一种在神经退行性疾病患者样本中经常观察到的特定类型的错误折叠。这一发现表明，这种突变在引导蛋白质错误折叠方面起着至关重要的作用。

水的形态
接下来，Songi Han旨在了解最初无序的 tau 蛋白是如何汇聚形成高度有序的原纤维结构的。她把这个神秘的现象比作把一根根松软的意大利面条扔在一起，却期望它们能整齐地堆叠起来。

“一个本质上无序的蛋白质不可能自然地就形成完美的折叠并堆叠起来，而且还能一直再生，”Songi Han说，“这说不通。”

在假设一定有某种东西将错误折叠的蛋白质维系在一起之后，Songi Han找到了关键因素：水。蛋白质周围的环境，尤其是水分子，在蛋白质折叠和聚集过程中起着至关重要的作用。P301L 突变似乎直接改变了 tau 蛋白的结构，同时也改变了其周围水分子的行为。

“水是一种流体分子，但它仍然有结构，” Songi Han说，“肽中的突变可能会导致突变位点周围的水分子形成更有序的排列。这种有序排列的水会影响肽与其他分子的相互作用，将它们固定在一起。”

换句话说，有序排列的水将蛋白质固定在一起，使单个链能够折叠成整齐的堆叠。然后，利用其类似朊病毒的特性，这些原纤维会促使其他蛋白质错误折叠并加入到这个堆叠中。

未来计划
研究团队目前正专注于进一步表征这种合成的、类似朊病毒的蛋白质的特性。最终，他们计划探索潜在的应用，包括开发针对 tau 相关疾病的新诊断和治疗方法。

“一旦 tau 原纤维形成，它就不会消失，” Songi Han说，“它会抓住未受影响的 tau 蛋白并将其折叠成相同的形状。它可以一直这样做下去。如果我们能够弄清楚如何阻止这种活动，那么我们就有可能发现新的治疗药物。”