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为解决传统烯酮化学在反应性和选择性上的局限，研究人员开展了以缺电子环丙烷为底物的研究。结果发现通过独特的SN1型开环反应可生成烯基烯酮中间体，实现 [4 + n] 环化。这拓展了环丙烷和烯酮化学，对药物研发意义重大。
在化学合成领域，氮杂环化合物一直占据着重要地位，尤其是在药物研发中，像 β - 内酰胺、吡咯烷（γ - 内酰胺）、吡啶酮和哌啶酮（δ - 内酰胺）等代表性骨架，都是许多药物和临床实体的关键组成部分。而 8 元氮杂环，如氮杂辛烷及其饱和形式氮杂环辛烷，虽存在于重要生物碱和治疗药物中，但由于缺乏通用的合成策略，在药物研究方面一直未得到充分探索。
烯酮化学自 1905 年被发现以来，已成为合成各类氮杂环和功能化羧酸衍生物的重要手段。传统烯酮反应主要有两种类型：一是直接与亲核试剂反应（I 型），二是在（手性）路易斯碱的极性反转催化下，转化为烯醇化物样物种与亲电试剂环化（II 型），后者已成为手性杂环合成的有力策略 。然而，常用烯酮的亲电性不足，难以与位阻大或亲核性弱的亲核试剂发生 I 型反应，例如烯酮与酮亚胺的施陶丁格 [2 + 2] 反应，这一合成 β - 内酰胺骨架的高效策略，至今仍无法应用于酮亚胺，导致四取代 β - 内酰胺的化学空间大部分未被开发 。此外，现有的烯酮生成方法虽不断发展，但反应性仍局限于传统的 [2 + n] 模式，烯酮仅作为 2C 合成子，而以烯基烯酮作为 4C 合成子的乙烯基类似物偶联环化反应，因选择性不佳，一直难以实现。
环丙烯（CPE）因易获取、热稳定性高和反应活性多样，近年来受到合成和理论化学界的广泛关注。缺电子环丙烯可通过金属催化或光化学环丙烷化炔烃轻松制备，但与 “供体 - 受体环丙烷”（DAC）化学相比，缺电子环丙烯作为 “脱氢” 型 DAC（DDAC）底物的开环反应存在特殊困难。由于其比环丙烷具有更高的应变能（54 kcal/mol 对比 27 kcal/mol），拥有更低的骨架σsp2?sp3?轨道（LUMO），在有或无路易斯酸存在的情况下，极易通过SN2型路易斯碱进攻位阻较小的骨架Csp2?Csp3键发生开环反应 。相比之下，涉及具有sp2杂化烯烃阳离子中心中间体的更取代烯烃碳位点的开环反应，即SN1型开环反应，发展严重不足。
为了突破这些困境，长春工业大学化学与生命科学学院和东北师范大学化学学院的研究人员展开了深入研究。他们发现了一种独特的路易斯酸催化的SN1型开环反应，以易于获得的 3,3 - 二酯取代环丙烯为底物，通过初始的含sp2碳正离子的两性离子中间体的 1,4 - 烷氧基迁移，生成功能化的烯基烯酮中间体 。这一发现不仅使具有挑战性的亲核试剂能够参与传统的 [2 + n] 反应，在施陶丁格 [2 + 2] 反应中成功进入难以实现的四取代 β - 内酰胺化学空间，还开启了乙烯基类似物 [4 + n] 环化模式，例如通过 [4 + 1] 和 [4 + 4] 环化反应分别构建吡咯烷酮和氮杂辛烷骨架 。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为环丙烷和烯酮化学的发展开辟了新道路，对药物研发等领域具有重要意义。
研究人员在实验过程中，运用了多种关键技术方法。首先是催化反应技术，使用Yb(OTf)3、Fe(OTf)2、In(OTf)3等作为催化剂，引发各类环化反应。其次，利用 X 射线衍射技术对反应产物的结构进行精确测定，从而确定产物的结构和构型。此外，还通过 DFT 计算从理论层面深入研究反应机理，探讨环化反应的选择性和活性等问题。
[2C + 1N] 反应与亚氨基膦烷
研究人员以环丙烯 1a 与 N - Ph 亚氨基膦烷 2a 的 [2C + 1N] 反应为起点展开研究。经过条件优化，发现在 20 mol%Yb(OTf)3催化下，于二氯甲烷（DCM）中 50°C 反应，可使烯酮亚胺 3a 的产率高达 80%。该反应条件具有一定的普适性，对一系列代表性亚氨基膦烷都适用 。研究还发现，环丙烯上供体基团的变化对反应有影响，缺电子芳基耐受性良好，富电子芳基取代的底物也能反应，但效率较低，如 4 - MeOC6H4取代的环丙烯在高温下仍难以开环 。此外，迁移基团可以是乙氧基、新戊氧基和苯氧基等，虽效率略有降低，但仍可行。
[2C + CN] 反应与亚胺及 [2C + CNN] 反应与甲亚胺亚胺
在Fe(OTf)2催化下，环丙烯与亚胺的施陶丁格 [2C + CN] 反应对 N - 芳基醛亚胺具有高产率，且无论电子性质、杂原子、烯基或 N - 取代基如何，都能专一或主要得到反式异构体 。令人惊喜的是，在稍加修改的条件下，该反应还能使酮亚胺发生反应，以中等至良好的产率得到预期的四取代 β - 内酰胺 。同时，环丙烯与甲亚胺亚胺的 [2C + CNN] 反应也能高产率实现。
与 α,β - 不饱和亚胺反应的形式选择性问题
在Fe(OTf)2催化下，(E) - α,β - 不饱和酮亚胺 8 与环丙烯 1a 反应，未得到预期的 [2 + 2] 产物，而是通过 [4 + 4] 环化反应以良好的产率和高非对映选择性得到 8 元内酰胺 9a - 9f 。研究发现，α,β - 不饱和亚胺的取代基对反应产物有显著影响，如富电子取代基会导致反应生成不同的产物。通过实验还证实，8 元内酰胺是动力学产物，而 δ - 内酰胺是热力学产物。
与 2H - 氮杂环丙烷反应的专一 [4C + 1N] 选择性
研究发现，在Yb(OTf)3催化下，由 1a 生成的烯酮与各种（杂）芳基和烷基取代的 2H - 氮杂环丙烷 12 反应，能专一性地得到 [4C + 1N] 产物 13a - f、13i，这些产物含有不饱和 γ - 氧化 γ - 内酰胺骨架 。通过H2O2和 NaOH 处理，产物 (Z) - 13a 可高效转化为关键的环氧酸 14，展示了该 [4 + 1] 反应的实用性。
内酰胺产物的合成操作
研究人员对部分 β、γ、δ - 内酰胺和氮杂辛烷进行了初步的体外抗增殖评估，结果显示这些化合物对多种人类癌细胞系均有不同程度的活性，其中 δ - 内酰胺 11j 活性最高，四取代 β - 内酰胺在部分细胞系中表现出比三取代 β - 内酰胺更高的生长抑制活性 。此外，研究还展示了内酰胺产物的多种合成转化，如 β - 内酰胺 5a 的去甲基化、γ - 内酰胺 13i 的水合重排、8 元内酰胺 9a 的克级合成及下游转化等。
实验和理论机理研究
研究人员通过一系列实验对反应机理进行了深入研究。例如，通过一锅法和分步添加法与硝酮 21 反应，得到不同的产物，表明反应顺序会影响产物生成 。用三氟乙醇捕获中间体的实验以及交叉实验，证实了烷氧基迁移是分子内进行的 。DFT 计算表明，底物与催化剂的螯合作用对反应至关重要，溶剂分子在环化过程中起到稳定中间体的作用，参与反应进程，影响反应的选择性和活性。
该研究成功开发了一种独特的环丙烯开环反应，生成功能化烯基烯酮中间体，展现出 [4 + n] 环化模式，构建了多种具有潜在抗癌活性的内酰胺化合物 。这不仅拓展了环丙烷和烯酮化学的合成应用，为 “脱氢” 供体 - 受体环丙烷（DDAC）系统的发展提供了新方向，还为氮杂环化合物的合成以及药物研发提供了重要的理论和实践基础，有望推动相关领域的进一步发展。但目前研究仍存在一些有待深入探索的地方，如反应机理中部分中间体的确认，以及如何进一步优化反应条件以提高反应效率和选择性等，这些都为后续研究指明了方向。
