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本文聚焦原发性纤毛与癌症的复杂关联。纤毛作为细胞表面的重要细胞器，其信号通路（如 Hedgehog、Wnt 等）在肿瘤发展中作用关键。它不仅影响癌细胞的迁移、侵袭等行为，还与治疗耐药性相关。研究纤毛，或为癌症治疗带来新方向。
原发性纤毛：概述
原发性纤毛是从大多数哺乳动物细胞表面伸出的专门细胞器，能检测细胞外的化学和机械刺激，并引发细胞内反应。它由经过修饰的母中心粒（即基体）作为模板构建而成，其结构包含以微 tubule 为基础的轴丝，通常呈现为九个微 tubule 双联体排列成环（9 + 0）的形式 。
原发性纤毛的形成与细胞周期紧密相连，一般在 G1或 G0期形成，在 M 期前或 M 期吸收。在细胞周期的进程中，中心粒会发生复制、分离等一系列变化，以确保每个细胞在特定阶段拥有合适数量的纤毛。同时，纤毛具有独特的膜结构，与细胞膜连续但蛋白质和脂质组成不同，并且存在一个被称为纤毛口袋的膜内陷结构 。在纤毛的基部，过渡区起着关键的调控作用，控制着蛋白质进出纤毛。货物在纤毛内的运输则由鞭毛内运输（IFT）系统负责，驱动蛋白 - 2（IFT-B）将货物向纤毛尖端运输，细胞质动力蛋白 - 2（IFT-A）则负责将货物向纤毛基部运输。
原发性纤毛富含受体和信号分子，对于正常发育和细胞内环境稳定至关重要。许多遗传疾病，如常染色体显性多囊肾病、口面指综合征 1 和 Alstr?m 综合征等，都与调节纤毛结构和功能的基因突变有关，这些疾病统称为纤毛病。这充分说明了纤毛在维持生物体正常生理功能方面的重要性。
原发性纤毛作为致癌信号的枢纽
原发性纤毛是多种致癌通路的受体、信号蛋白和第二信使的聚集中心。多种致癌受体，包括 Smoothened（SMO）、胰岛素样生长因子受体 1（IGF-1R）、表皮生长因子受体（EGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGF-R）等，都可以定位于原发性纤毛 。因此，纤毛可能通过调节这些定位于纤毛的受体或其下游效应器的活性和信号输出，从而对癌症的发生发展产生影响。
例如，在髓母细胞瘤和基底细胞癌（BCC）中，具有激活 SMO 突变的亚型对纤毛的存在有明显依赖，纤毛对于这些肿瘤的形成起着不可或缺的作用。然而，在某些情况下，去除纤毛却会加速由组成型激活的 GLI2 驱动的肿瘤发展，这表明纤毛在癌症进展中的作用极为复杂。此外，AKT 作为 PI3K 通路的关键效应器和乳腺癌的重要治疗靶点，也被发现定位于纤毛基部，但目前尚不清楚癌细胞中纤毛的存在是否会影响 AKT 的致癌性。
在机械刺激方面，流体流动可诱导肾上皮细胞中依赖原发性纤毛的钙离子内流。研究还发现，原发性纤毛的存在通过激活 YAP/TAZ 通路在细胞侵袭过程中发挥作用。不过，在癌细胞侵袭的背景下，纤毛能否感知并转导组织硬度信号，仍是一个值得深入探索的有趣课题。在化学刺激方面，Hedgehog（Hh）信号通路在原发性纤毛的背景下得到了广泛而深入的研究。
Hedgehog 通路
Hh 信号通路在原发性纤毛相关研究中备受关注。在哺乳动物中，Hh 家族包含 Sonic Hedgehog（Shh）、Indian Hedgehog（Ihh）和 Desert Hedgehog（Dhh）三种蛋白质，它们在正常发育过程中各自承担着重要功能，如 Dhh 对正常性别分化至关重要，Ihh 和 Shh 则对正常骨骼发育和模式形成起着关键作用 。
在脊椎动物细胞中，Hh 受体和下游效应器都定位于纤毛。在未受刺激的状态下，跨膜受体 Patched1（PTCH1）定位于纤毛膜，抑制 SMO（一种 G 蛋白偶联受体）的活性，同时，Suppressor of fused homolog（SUFU）会抑制并将 GLI 家族转录因子隔离在纤毛尖端。当 GLI2/3 被蛋白激酶 A（PKA）磷酸化后，会通过蛋白水解加工转化为转录抑制因子。而当 Hh 配体与纤毛膜上的 PTCH1 结合时，对 SMO 的抑制作用被解除，SMO 得以在原发性纤毛中积累并抑制 SUFU，进而释放 GLI2/3，使其能够进入细胞核，驱动 Hh 靶基因的转录 。
Hh 靶基因参与调节 Hh 通路自身（如 GLI1、PTCH1、PTCH2）、细胞周期进程（如 MYCN、CCND1）、细胞存活（如 BCL2）以及上皮 - 间质转化（EMT；如 SNAI1、SIP1）等过程 。这些过程在正常发育中是必不可少的，但一旦失调，就可能导致多种癌症特征的出现。PTCH1 突变是 BCC 和髓母细胞瘤等癌症的常见驱动因素，Hh 通路突变在许多不同类型的癌症中都较为常见。因此，目前已有多种针对 Hh 通路的药物被批准用于肿瘤学临床治疗，如 SMO 抑制剂 sonidegib、vismodegib（用于 BCC 治疗）和 glasdegib（用于急性髓细胞白血病治疗），以及 GLI 抑制剂砷 trioxide（用于急性早幼粒细胞白血病治疗） 。
值得注意的是，纤毛 Hh 信号与癌细胞的治疗耐药性密切相关。研究表明，抑制 GLI 或 SMO 能够使耐药癌细胞对激酶抑制剂重新敏感。在小细胞肺癌（SCLC）的小鼠模型中，组成型 SMO 激活会驱动肿瘤的起始和进展，而使用 SMO 抑制剂治疗 SCLC 细胞则可抑制细胞生长。有趣的是，对化疗耐药的 SCLC 细胞表现出原发性纤毛数量增加以及 SMO 在这些纤毛上的定位增多，并且这些细胞对 SMO 抑制更为敏感 。这些研究结果共同表明，在常规治疗的同时靶向纤毛信号，有可能延缓或预防治疗难治性疾病的发生。
Wnt 通路
Wnt 信号通路对于正常发育同样至关重要，其下游信号控制着细胞增殖、分化和细胞骨架组织 。在经典 Wnt 通路中，当没有 Wnt 配体存在时，β -catenin 会被由 Axin、腺瘤性息肉病 coli（APC）、酪蛋白激酶 1（CK1）和糖原合酶激酶 3（GSK-3）等组成的破坏复合物磷酸化并标记，进而被蛋白酶体降解 。当 Wnt 与细胞表面的 Frizzled（FZD）和低密度脂蛋白受体相关蛋白 5 和 6（LRP5/6）复合物结合时，Dishevelled（DVL）会被招募到受体复合物中，并磷酸化 LRP5/6，促进 LRP5/6 与 Axin 的相互作用，导致破坏复合物解体，β -catenin 从而得以释放并在细胞核中积累，与 TCF/LEF 转录因子共同驱动靶基因的表达 。经典 Wnt/β -catenin 通路的失调在许多癌症中都很常见，尤其是在结直肠癌中。
然而，原发性纤毛在协调 Wnt 信号传导中的作用尚不完全明确。虽然经典 Wnt 通路的多个组件，如 β -catenin、LRP6、GSK3β、FZD 和 DVL 等都定位于纤毛，这暗示了纤毛在 Wnt/β -catenin 信号转导中可能具有一定功能 。此外，β -catenin 的转录靶点之一 Foxj1 是运动纤毛发生的关键调节因子，这表明纤毛信号也可能在该通路的下游发挥作用 。但也有研究得出不同结论，例如，Kyun 等人发现 Wnt3a 可促进 RPE-1 和 MCF-7/ADR 细胞的纤毛发生，可能是由于磷酸化的 β -catenin 被招募到母中心粒，导致中心粒卫星的重组 ；而另一项研究则表明，Wnt3a 刺激在 RPE-1、NIH3T3 或 HEK293 细胞中并未诱导纤毛发生，并且抑制 Wnt 配体分泌也不会阻断纤毛形成 。此外，DVL 敲除确实会减少纤毛发生，这可能是因为该蛋白在 Wnt - 平面细胞极性（PCP）通路中具有额外作用，而该通路与纤毛发生的联系更为直接 。Lancaster 等人提出，β -catenin 定位于基体可通过阻止其核转位来限制经典 Wnt 信号传导，这一过程部分由纤毛病蛋白 Jouberin 介导 ，但目前尚不清楚这一机制如何完全抑制该通路。总体而言，经典 Wnt/β -catenin 信号传导与原发性纤毛之间的关系非常复杂，仍有待进一步深入理解。
相比之下，纤毛与非经典 Wnt 通路之间的相互作用似乎更为清晰。其中研究最多的非经典通路是 Wnt - PCP 通路，它控制着细胞在平面轴上的极性和细胞迁移 。Wnt 配体与细胞表面的 FZD 及相关共受体结合，触发涉及小 GTP 酶 Rac1 和 RhoA 的级联反应，进而影响细胞形态和极性 。Wnt - PCP 信号在多种模型中对纤毛的组织和定位都起着重要作用，例如在放射状祖细胞和神经上皮细胞中的原发性纤毛、室管膜细胞中的运动纤毛以及非洲爪蟾胚胎模型中的多纤毛细胞等 。纤毛和纤毛蛋白（如 Inversin）被认为可以作为分子开关，控制经典和非经典 Wnt 信号的激活 。在小鼠模型中，纤毛蛋白（如 IFT88 和 BBS 蛋白）的突变会导致 PCP 通路的破坏，这对于理解纤毛在癌症中的作用具有重要意义，因为 Wnt - PCP 信号在癌细胞转移过程中调节集体细胞迁移，不过目前纤毛或纤毛信号在集体细胞迁移中的具体作用尚未得到深入探索。
Hippo 通路
Hippo 信号通路在控制细胞增殖、分化和胚胎发生等过程中发挥着关键作用。MST1/2 - SAV1 复合物和 MAP4K 会磷酸化并激活 LATS1/2，LATS1/2 进而磷酸化转录共激活因子 YAP1 和 TAZ，阻止 YAP1/TAZ 进入细胞核并与 TEAD1 - 4 转录因子相互作用，从而限制基因表达 。YAP1 和 TAZ 上游的调节组件被视为肿瘤抑制因子，而 YAP1、TAZ 和 TEAD1 - 4 则属于原癌基因。这些转录因子的靶基因涉及细胞增殖（如 CCND1、CCND2、CCND3、MYC）、EMT（如 TWIST2、CDH2）和迁移（如 CTGF、CYR61）等过程，因此 YAP1/TAZ 的过度激活与多种癌症的进展密切相关 。
NPHP4 作为一种纤毛蛋白，能够抑制 LATS1 对 TAZ 的磷酸化，促进 TAZ 在细胞核中的积累和基因转录 。在 RPE-1 细胞中，SAV1 在增殖细胞中定位于中心体，在纤毛细胞中则定位于基体，而激活的 MST1 在纤毛细胞中定位于基体 。研究发现，敲低 MST1/2 或 SAV1 会同时降低总纤毛细胞的百分比和纤毛长度，这表明 Hippo 通路可以调节纤毛发生 。此外，纤毛运输蛋白 IFT88 和 IFT20 已被证明可以与 YAP 相互作用并调节其活性，但这种相互作用的生理意义仍有待进一步研究 。有研究表明，纺锤体组装异常蛋白 6 同源物（SAS-6）的表达会导致纤毛发生增加和 YAP 介导的细胞侵袭，抑制纤毛发生则可抑制 SAS-6 的侵袭表型，这为纤毛在控制 YAP 介导的侵袭中的潜在作用提供了支持 。Yang 等人的研究还发现，纤毛介导的 Hh 信号可促进胚胎肠道中平滑肌的发育，进而对周围间充质细胞产生机械力，促使 YAP 在细胞核中积累，促进间充质及其相关上皮的增殖 ，去除纤毛则会减弱细胞核中 YAP 的定位和肠道的伸长。
Notch 通路
哺乳动物 Notch 信号通路由 Notch1 - 4 受体介导，对正常胚胎发育至关重要，同时也与癌症的发生发展相关，能够促进 EMT、细胞增殖和治疗耐药性 。当一个细胞表面的 Delta 配体与另一个细胞表面的 Notch 受体结合时，会导致 Notch 受体发生蛋白水解切割，释放出 Notch 细胞内结构域（NICD），NICD 可进入细胞核，通过与转录因子和 DNA 结合蛋白相互作用驱动靶基因的转录 。
Ezratty 等人的研究表明，在胚胎皮肤发育模型中，通过敲低 IFT88 和 KIF3A 来耗尽纤毛会抑制 Notch 信号传导 。在这种情况下，presenilin - 2（γ - 分泌酶复合物的一个组件，负责对 Notch 进行蛋白水解切割）定位于基体，而 Notch3 在激活 Notch 信号的细胞中定位于纤毛膜 。在斑马鱼中，原发性纤毛对于造血干细胞和祖细胞的发育至关重要，部分原因是其参与协调 Notch 信号 。Kong 等人发现，Notch 信号可使神经祖细胞对 Hh 信号作出响应，具体机制是协调 Smo 和 Ptch1 进出纤毛的运输 。此外，有报道称 Notch 激活会增加成纤维细胞中原发性纤毛的长度 。Hh 和 Notch 通路组件在纤毛内的紧密关联，使得它们能够在发育过程中对细胞外环境作出复杂的响应。
受体酪氨酸激酶（RTKs）
活性 RTKs 会触发涉及细胞增殖和分化的信号级联反应，其中最显著的是 MAPK、PI3K 和 PLC 通路 。这些通路的过度激活，无论是由于受体的组成型激活、受体积累还是下游效应器的突变，都可能驱动细胞增殖和肿瘤发生 。PDGFRα、EGFR 和 IGF - 1R 等 RTKs 已知可定位于纤毛，因此纤毛可能在肿瘤发展中发挥作用 。
PDGFRα 定位于纤毛，并且在有丝分裂后，它会在姐妹细胞中不对称积累，定位于继承较老母亲中心粒的子细胞的纤毛上 。然而，PDGFRα 如何特异性地运输到较老的纤毛上，以及癌细胞如何从这种定位中获益，仍是有待深入研究的有趣问题。同样，组成型激活的 PDGFRα 突变体是否特异性地定位于纤毛，以及纤毛是否会影响 PDGFR 的运输和信号传导，也尚未得到充分探索。鉴于失调的 PDGFRα 信号与许多癌症患者的不良预后相关，这些问题具有重要的研究意义 。
在斑马鱼和非洲爪蟾模型中，研究发现敲低成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR1）会导致纤毛长度缩短，这是由 Foxj1、RFX2 和 polaris（IFT88）基因转录下调介导的 。在非小细胞肺癌中，EGFR 抑制剂耐药性可能是由于细胞转变为对 FGFR 的依赖 。考虑到 FGFR 在纤毛发生中的作用，这种获得性耐药可能部分归因于纤毛长度的增加和 / 或纤毛信号的改变 。研究表明，对激酶抑制剂耐药的细胞表现出纤毛发生增加，并转变为 FGFR 信号传导，而阻断 FGFR 通路则可抑制纤毛发生，并使癌细胞对激酶抑制剂重新敏感 。
TGF-β 受体
TGFβ 的受体（TGFβ - RI 和 TGFβ - RII）也定位于原发性纤毛 。TGFβ - RI/II 在纤毛尖端和基部都有发现，并且在 TGFβ 刺激后，其在基部的定位会增加 。此外，TGFβ 的下游效应器 SMAD2/3 和 ERK1/2 定位于纤毛基部并在那里被磷酸化 。间质 TGFβ 信号已被证明可驱动结直肠癌的起始和转移 。有趣的是，在某些癌症类型中，肿瘤细胞会失去原发性纤毛，而间质细胞往往会保留或增加纤毛化，这表明纤毛可能从间质区室促进肿瘤进展。
G 蛋白偶联受体（GPCRs）
GPCRs 是具有七个跨膜结构域的受体，细胞内与异源三聚体 G 蛋白复合物相连 。当配体与 GPCRs 结合时，受体发生构象变化，导致 G 蛋白复合物中的 GDP 被 GTP 取代，从而释放 Gα 亚基并启动下游信号传导 。在 GPCR 信号传导中，一个重要的第二信使是 cAMP，它由 Gα 刺激质膜上的腺苷酸环化酶产生 。
从常见的纤毛病 —— 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的研究中发现，纤毛 cAMP 可通过激活具有致癌潜力的蛋白质 mTOR，驱动肾细胞增殖和囊肿形成 。有证据表明，纤毛中含有浓度高于细胞质的独特 cAMP 池，并且其产生过程不依赖于 Gα，而是依赖于 PIP3 。前面提到的致癌基因 SMO 是一种已知的参与 Hh 通路的纤毛 GPCR 。研究显示，Shh 介导的 SMO 激活会触发钙离子流入纤毛，抑制腺苷酸环化酶，进而抑制 cAMP 的产生，这表明纤毛 cAMP 水平可以通过非经典的、依赖磷脂和 Shh 的方式进行调节 。
游离脂肪酸受体 4（FFAR4）定位于脂肪细胞祖细胞和胰岛细胞的纤毛上 。FFAR4
