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这篇综述聚焦骨免疫调节生物材料。讲述其设计从传统惰性材料向调节免疫方向转变，探讨免疫细胞（如巨噬细胞）在骨再生中的作用，分析相关生物材料特性及应用，还指出面临挑战，为骨再生疗法发展提供新思路。
引言
骨骼系统对维持人体结构完整、保障行动能力和维持生理平衡至关重要。然而，衰老、创伤、牙周炎和骨质疏松等问题常导致严重骨丢失和骨缺损，给全球医疗系统带来沉重负担。对于关键尺寸（>2 cm）的骨缺损，自体骨移植虽为金标准治疗方法，但受供体组织稀缺和供体部位并发症的限制。因此，再生医学和组织工程策略应运而生，旨在促进有效的骨再生。
在组织工程中，生物材料作为支架，不仅为骨缺损部位提供结构支撑，还能调节局部生物环境，引导成骨过程，招募和支持骨髓间充质干细胞（BMSCs）分化为成骨细胞，参与骨形成。但许多传统生物材料为降低免疫反应设计成生物惰性，却常引发炎症、组织损伤和纤维包裹等不良后果。例如，骨科手术常用的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥，因其机械性能良好而广泛应用，却会诱导局部炎症反应；注射型磷酸钙骨水泥（CPCs）则受致密结构和差的生物降解性限制。
植入生物材料后，其表面会迅速吸附一层包含纤连蛋白、纤维蛋白原和玻连蛋白等成分的蛋白质层，激活异物反应（FBR），招募中性粒细胞和单核细胞。单核细胞随后分化为巨噬细胞，巨噬细胞在调节机体对植入物的免疫反应中起关键作用。巨噬细胞具有显著可塑性，能在促炎（M1）和抗炎（M2）表型间转换。M1 巨噬细胞被干扰素 -γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子激活，启动炎症反应和病原体清除；M2 巨噬细胞受白细胞介素 - 4（IL-4）和白细胞介素 - 10（IL-10）等刺激，促进炎症消退、组织修复和血管生成。M1 和 M2 巨噬细胞的平衡对有效骨愈合至关重要，失衡会延长炎症、阻碍成骨，甚至导致纤维包裹和植入失败。此外，巨噬细胞还调节 BMSCs 的招募和分化，进一步凸显其在骨再生中的核心地位。
近年来，生物材料科学的进展使研究重点从传统生物惰性支架转向骨免疫调节生物材料。骨免疫调节生物材料通过调节局部免疫反应促进骨再生，与一般免疫调节材料不同，它针对骨特异性免疫途径，引导巨噬细胞招募和极化，实现骨组织再生。这类材料精心设计了多种特性，包括生物物理属性（如刚度、孔隙率、表面形貌、润湿性、手性和降解率）和化学属性（如功能化学基团、表面电荷、生物矿化表面和整体组成）。此外，外部刺激响应性生物材料（如对磁刺激、光热刺激响应）的研究也在不断探索，以进一步增强其再生潜力。
通过利用这些定制特性，生物材料可调节巨噬细胞行为，营造有利于再生的环境。同时，生长因子、细胞因子、肽和细胞外囊泡等生物活性分子的加入，增强了材料的免疫调节潜力，引导 BMSCs 向成骨细胞分化。水凝胶、支架和纳米材料等工程生物材料的创新，兼具结构框架和治疗药物递送载体的双重功能，进一步拓展了其在骨修复中的应用潜力，有效应对了传统生物材料面临的 FBR 挑战，促进了协调的成骨和骨重塑。
与旨在降低免疫原性以维持机械或电子功能的固有医疗器械（如起搏器、生物传感器）不同，再生生物材料特意与宿主免疫系统相互作用，利用先天和适应性免疫反应，尤其是巨噬细胞的极化动态，促进炎症向清除和组织重塑的快速转变，而非逃避免疫检测。骨免疫调节材料的设计理念正是基于这一差异，旨在训练免疫系统向促愈合表型转变，这对开发利用免疫系统支持功能性骨再生的下一代生物材料至关重要。
本综述深入探讨生物材料、免疫反应和骨再生之间的复杂相互作用，详细讨论骨免疫调节生物材料的设计原则，包括生物物理和化学策略以及刺激响应性生物材料；广泛研究巨噬细胞在调节免疫微环境中的作用、对 BMSCs 招募和分化的影响，以及水凝胶、支架和纳米材料等工程生物材料作为结构组件和递送平台的应用；还将讨论基于细胞的疗法（包括免疫细胞和间充质干细胞（MSCs）的应用），强调其在调节免疫反应和增强骨修复方面的再生潜力，为有效和可持续的骨修复提供关键见解。
免疫系统、骨骼系统和生物材料之间的相互作用
了解正常骨愈合过程中炎症反应的进展，对设计能促进有利免疫环境的生物材料至关重要。炎症反应在骨愈合中是一把双刃剑，适度炎症有助于启动修复过程，但过度或持续的炎症会阻碍骨再生。在骨损伤初期，免疫细胞迅速聚集到损伤部位，巨噬细胞作为免疫反应的关键调节者，通过吞噬病原体和清除受损组织碎片发挥作用。随着愈合进程推进，巨噬细胞从促炎的 M1 表型逐渐转变为抗炎的 M2 表型，M2 巨噬细胞分泌的细胞因子和生长因子可促进成骨细胞的增殖和分化，同时刺激血管生成，为骨组织再生提供必要的营养和氧气。
生物材料植入体内后，会与免疫系统和骨骼系统发生复杂的相互作用。其表面性质和释放的物质会影响免疫细胞的黏附、活化和极化，进而影响炎症反应的强度和持续时间。例如，具有合适孔隙率和表面形貌的生物材料，可促进免疫细胞的浸润和组织长入，有利于骨再生；而表面光滑、无孔的材料则可能引发更强烈的异物反应。此外，生物材料降解产物也会影响周围微环境，一些降解产物可调节免疫细胞功能，促进骨形成，而另一些则可能导致炎症加剧。因此，深入理解这些相互作用机制，有助于设计出更优化的骨免疫调节生物材料，精准调控免疫反应，促进骨愈合。
设计用于免疫调节和骨组织修复的生物材料
近期研究聚焦于生物材料特性如何影响巨噬细胞行为，尤其是促进对骨修复和再生至关重要的 M2 表型。生物材料的物理和化学特性在调节巨噬细胞极化方面发挥着关键作用。从物理特性来看，材料的刚度可影响巨噬细胞的形态和功能。较硬的材料可促进巨噬细胞向 M1 表型极化，而较软的材料则倾向于诱导 M2 表型。这是因为细胞通过与材料表面的相互作用感知刚度信号，进而激活不同的细胞内信号通路。
孔隙率也是重要因素，具有适宜孔隙率的生物材料能为细胞提供足够的空间进行迁移、增殖和组织长入，同时影响营养物质和代谢产物的扩散。例如，大孔结构有助于细胞浸润，而小孔径则可能限制细胞迁移，但可提供更好的机械稳定性。表面形貌同样不可忽视，纳米级的拓扑结构可调节巨噬细胞的黏附和铺展，影响其分泌细胞因子的模式，进而调控炎症反应和骨再生过程。
在化学特性方面，功能化学基团可通过与细胞表面受体或信号分子相互作用，直接影响巨噬细胞的行为。带正电荷的表面可促进细胞黏附，而特定的化学基团修饰可增强材料对细胞因子或生长因子的吸附和释放能力，实现对免疫反应和骨修复的精确调控。此外，生物材料的整体组成也至关重要，含有钙、磷等骨相关元素的材料，可模拟天然骨的化学成分，增强生物活性，促进骨组织的生长和修复。
在骨免疫调节中，常用的策略包括招募 M2 偏向的单核细胞 / 巨噬细胞、促进 M2 极化，或促使巨噬细胞从 M1 向 M2 的顺序转变，以改善骨愈合环境。例如，通过在生物材料表面修饰特定的肽序列，可特异性地吸引 M2 型巨噬细胞；利用基因编辑技术调控巨噬细胞内与极化相关的信号通路，也可实现对巨噬细胞表型的精准调控，为骨组织修复创造有利条件。
水凝胶
水凝胶作为一种有效的工程生物材料，在骨组织工程中崭露头角。它能作为多种生物活性分子的有效递送载体，同时为组织增殖提供必要的结构支持。水凝胶独特的三维网络结构使其具有高含水量和良好的生物相容性，可保护和系统、靶向地递送生物活性分子，如细胞因子、生长因子等。这些生物活性分子被包裹在水凝胶内部，可在体内缓慢释放，持续吸引内源性干细胞和免疫细胞迁移到骨缺损部位，促进细胞的黏附、增殖和分化。
例如，将骨形态发生蛋白（BMP）负载到水凝胶中，可在局部持续释放 BMP，诱导 BMSCs 向成骨细胞分化，加速骨形成。此外，水凝胶的物理和化学性质可根据需求进行定制。通过调整水凝胶的交联程度和聚合物组成，可调节其降解速率，使其与骨组织再生的进程相匹配。同时，水凝胶还可与其他材料复合，如纳米材料、陶瓷等，进一步增强其机械性能和生物活性。这种复合水凝胶不仅能提供更好的结构支撑，还能整合多种材料的优势，协同促进骨修复和再生，为骨组织工程提供了更具潜力的解决方案。
生物材料支持的细胞疗法
免疫细胞在维持组织稳态和修复过程中发挥着重要作用，其中巨噬细胞和 MSCs 在骨组织工程中因其免疫调节和组织再生能力备受关注。将免疫细胞整合到生物材料设计中，成为解锁细胞疗法在再生医学中治疗潜力的有前景的方法。
巨噬细胞作为免疫反应的核心调节者，在骨组织工程中具有多重功能。它不仅能调节炎症反应，还可通过分泌多种细胞因子和生长因子，影响 BMSCs 的招募、增殖和分化。例如，M2 巨噬细胞分泌的转化生长因子 -β（TGF-β）可促进 BMSCs 向成骨细胞分化，同时抑制破骨细胞的活性，维持骨代谢平衡。在生物材料支持的细胞疗法中，可利用生物材料的特性引导巨噬细胞向 M2 表型极化。例如，在生物材料表面修饰特定的生物活性分子，如精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）肽，可增强巨噬细胞与材料的相互作用，促进其向 M2 表型转化，为骨再生创造有利的免疫微环境。
MSCs 具有多向分化潜能，在合适的微环境下可分化为成骨细胞、软骨细胞等多种细胞类型。将 MSCs 与生物材料结合，可利用生物材料的支架作用为 MSCs 提供附着和生长的场所，同时生物材料释放的信号分子可调节 MSCs 的分化方向。例如，含有钙磷陶瓷的生物材料可通过释放钙离子和磷酸根离子，促进 MSCs 向成骨细胞分化。此外，MSCs 还具有免疫调节功能，可与巨噬细胞相互作用，调节免疫反应，进一步促进骨组织的修复和再生。这种生物材料支持的细胞疗法，通过整合免疫细胞和干细胞的优势，为骨缺损的治疗提供了更有效的策略。
局限性和挑战
尽管骨免疫调节生物材料的发展取得了显著进展，但仍有诸多局限性阻碍其临床应用。其中一个主要挑战是生物材料与免疫系统之间复杂的相互作用。虽然生物材料旨在促进骨再生，但不可预测的免疫反应，如慢性炎症，可能削弱其治疗效果。尽管通过物理化学修饰在微调免疫反应方面展现出一定潜力，但目前对生物材料 - 免疫细胞相互作用的分子机制仍未完全理解，难以实现精准调控。
此外，生物材料的大规模生产和质量控制也是一大难题。不同批次的生物材料在性能上可能存在差异，影响其临床应用的安全性和有效性。而且，目前大多数研究仍处于体外实验和动物模型阶段，从实验室到临床的转化面临诸多障碍，如生物材料在人体复杂生理环境中的长期安全性和有效性评估等。同时，细胞疗法中细胞的来源、制备和储存等问题也需要进一步解决，以确保细胞的质量和活性，提高治疗的可靠性和稳定性。这些挑战需要多学科的协同合作，深入研究生物材料与免疫系统的相互作用机制，优化材料设计和生产工艺，加强临床前和临床试验研究，以推动骨免疫调节生物材料从实验室走向临床应用。
结论和未来展望
基于生物材料的骨组织工程领域已取得显著进展，尤其是在理解免疫系统与生物材料的相互作用方面。骨免疫调节生物材料的设计进展通过将免疫调节特性融入传统生物材料平台，彻底改变了骨组织工程。这些进展突出了免疫调节，特别是巨噬细胞极化，在协调骨再生中的关键作用。
未来，骨免疫调节生物材料的研究将朝着更精准、智能化的方向发展。一方面，深入探究生物材料 - 免疫细胞 - 骨细胞之间的相互作用机制，将有助于开发更具针对性的骨免疫调节策略。例如，利用基因编辑技术和纳米技术，精准调控免疫细胞和骨细胞内的信号通路，实现对骨再生过程的精确控制。另一方面，开发具有多重功能的生物材料，如同时具备骨诱导、免疫调节和抗菌性能的材料，将为骨缺损治疗提供更全面的解决方案。
此外，结合 3D 打印等先进制造技术，可定制个性化的生物材料支架，更好地满足患者的个体需求。在临床转化方面，加强多中心、大样本的临床试验研究，建立完善的生物材料安全性和有效性评估体系，将加速骨免疫调节生物材料的临床应用进程，为解决骨缺损等相关疾病带来新的希望，推动骨再生疗法的可持续发展。
