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肺癌死亡率居高不下，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 80%。为探究肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）对 NSCLC 作用机制，研究人员开展相关研究。结果发现 TNF-α 经 FTO/YTHDF2/THRIL 轴抑制 NSCLC 细胞增殖，THRIL 或成潜在治疗靶点，为肺癌治疗提供新思路。
肺癌，这个隐匿在健康阴影中的 “杀手”，长期霸占全球癌症死亡率榜首。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）更是 “主力军”，约占所有肺癌病例的 80%。尽管近十年来肺癌治疗取得了一定进展，但探寻新的分子靶点、研发更有效的治疗手段仍是医学领域亟待攻克的难题。
肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）作为一种关键的促炎细胞因子，在肿瘤发生过程中扮演着复杂角色，它既可能助力肿瘤生长，也能发挥抗肿瘤作用，然而其抗肿瘤的具体机制却如同迷雾，尚未完全明晰。长链非编码 RNA THRIL（TNF-α and heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L-related immunoregulatory lncRNA），前期研究发现它与 TNF-α 表达调控相关，在多种疾病进程中发挥作用，可在肺癌领域，TNF-α 与 THRIL 之间的关系仍有待深入挖掘。加之 N6- 甲基腺苷（m6A）甲基化修饰对长链非编码 RNA 功能影响重大，在肺癌发展中，相关甲基化酶的异常表达会推动疾病进展，因此探究 m6A 修饰的 THRIL 在 NSCLC 中的作用机制意义非凡。
基于此，中国医科大学附属肿瘤医院的研究人员开展了深入研究。研究成果为深入理解 TNF-α 的抗肿瘤机制点亮了一盏明灯，同时也揭示了 THRIL 作为 NSCLC 潜在治疗靶点的可能性，为肺癌治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Archives of Biochemistry and Biophysics》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：获取 34 对经组织学确诊的 NSCLC 患者的肿瘤及癌旁正常组织样本；选用 A549、NCL-H23 和 HBE 等细胞系；采用 CCK-8 法检测细胞活力以评估 TNF-α 对 NSCLC 细胞增殖的影响 。
TNF-α 抑制 NSCLC 细胞增殖并促进其凋亡
研究人员选取 A549 和 H23 细胞系，用不同浓度 TNF-α 处理 A549 细胞 24 小时，CCK-8 检测结果显示，高浓度（大于 10ng/mL）TNF-α 处理后，A549 细胞活力显著下降，H23 细胞也呈现相似趋势。这表明高浓度 TNF-α 能够抑制 NSCLC 细胞增殖。
TNF-α 通过下调 THRIL 抑制 NSCLC 细胞增殖
研究发现，THRIL 在 NSCLC 细胞和组织中呈高表达状态。敲低 THRIL 后，NSCLC 细胞增殖能力下降，凋亡增加。进一步研究表明，TNF-α 可降低 THRIL 表达，由此推断 TNF-α 抑制 NSCLC 细胞增殖可能是通过下调 THRIL 实现的。
TNF-α 通过 FTO/YTHDF2 依赖的 m6A 修饰调控 THRIL
在 A549 细胞中，TNF-α 处理会增强 FTO 表达，FTO 可降低 THRIL 转录本的 m6A 甲基化水平，随后 YTHDF2 识别并降解 THRIL，即 TNF-α 通过 FTO/YTHDF2 依赖的 m6A 修饰途径调控 THRIL 表达。
THRIL 与 HuR 相互作用调控 TNF-α 表达
研究人员还发现，THRIL 能特异性地与 HuR 相互作用，形成 THRIL-HuR 复合物。该复合物可增强 TNF-α mRNA 的稳定性，进而影响内源性 TNF-α 的表达，揭示了 TNF-α 与 THRIL 之间存在的反馈调节机制。
研究结论表明，TNF-α 诱导的 FTO/YTHDF2/THRIL 信号通路在 NSCLC 细胞的增殖和凋亡过程中发挥关键作用，这使人们对 TNF-α 的抗肿瘤效应有了更深入的理解。THRIL 与 HuR 结合形成的复合物能调控 TNF-α mRNA 稳定性，影响内源性 TNF-α 表达。这一研究成果意义重大，不仅加深了人们对肺癌发病机制的认识，更为肺癌治疗提供了潜在的新靶点和新思路。未来，有望基于对 THRIL 的深入研究，开发出针对 NSCLC 的创新治疗策略，为众多肺癌患者带来新的希望。
