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为解决结直肠癌（CRC）患者 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药导致预后差的问题，研究人员探究 UGDH 在其中的作用机制。结果发现 ROS 激活 PI3K/AKT 通路使 UGDH 上调，UGDH 协同 EEF1A2 和 PRDX1 清除 ROS、抑制凋亡，UGDH 可作 5-FU 耐药生物标志物。
在癌症的 “战场” 上，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一位不容小觑的 “劲敌”。它不仅是全球第三大常见恶性肿瘤，还是癌症相关死亡的第二大 “元凶”。化疗作为对抗 CRC 的重要手段之一，其中 5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）被广泛应用。然而，令人头疼的是，许多患者在接受 5-FU 化疗时会产生耐药性，这使得治疗效果大打折扣，患者预后堪忧。正是在这样的困境下，上海交通大学医学院附属上海仁济医院的研究人员开启了探索之旅，他们试图揭开 5-FU 耐药背后的神秘面纱，为改善患者的命运寻找新的突破口。
经过深入研究，研究人员发现了一个关键角色 —— 尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UDP-glucose dehydrogenase，UGDH）。他们证实了 ROS 诱导的 PI3K/AKT 信号通路激活会上调 UGDH 的表达。UGDH 可不是 “单打独斗”，它会与下游效应因子真核延伸因子 1-α2（Eukaryotic elongation factor 1-alpha 2，EEF1A2）和过氧化物还原酶 1（Peroxiredoxin 1，PRDX1）携手合作，共同清除细胞内的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），抑制肿瘤细胞凋亡，从而促进 5-FU 耐药。这一发现意义重大，UGDH 有望成为 CRC 患者 5-FU 耐药的潜在生物标志物，为医生制定更精准的治疗方案提供重要依据，这一研究成果发表在《Archives of Biochemistry and Biophysics》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过测序技术，他们发现了耐药细胞中 UGDH 的差异表达，这就像是在众多基因中找到了 “嫌疑对象”。接着，利用免疫沉淀 - 质谱（IP-MS）技术，成功鉴定出 UGDH 的下游靶点 EEF1A2 和 PRDX1 ，进一步明确了 “嫌疑对象” 的 “同伙”。此外，研究人员还建立了稳定敲低和过表达 UGDH 的细胞模型，为后续深入研究 UGDH 的作用机制提供了有力工具。他们从患者身上收集了 30 对结直肠癌组织和癌旁组织样本，这些样本为研究提供了宝贵的 “素材”。
下面让我们详细了解一下研究结果。
UGDH 在结直肠癌中表达下调：研究人员借助 GEO 数据库和 TCGA 数据库的数据分析发现，UGDH 在 CRC 中表达下调。在 458 例结肠癌组织和 41 例非肿瘤结肠组织对比中，UGDH 转录水平在肿瘤组织显著更低（p < 0.001）；166 例直肠癌组织和 10 例非肿瘤直肠组织对比时，也呈现相同趋势。这表明 UGDH 的表达变化与 CRC 密切相关，虽然其在肿瘤组织中下调，但后续研究却发现它在 5-FU 耐药过程中有着不寻常的作用。
综合研究结果和讨论部分来看，这项研究首次揭示了 ROS 激活 PI3K/AKT 通路、上调 UGDH 表达，进而 UGDH 与 EEF1A2、PRDX1 协同促进 5-FU 耐药的全新机制。UGDH 作为潜在生物标志物，为判断 CRC 患者对 5-FU 的耐药性提供了新的指标，有望助力医生为患者制定更具针对性的化疗方案，提高治疗效果，改善患者预后。这一研究成果为结直肠癌的治疗开辟了新的方向，让人们在攻克结直肠癌的道路上又迈进了坚实的一步，为未来的临床治疗和药物研发提供了重要的理论基础 。
