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肝癌治疗中，IFN-α 存在低响应率和耐药问题。研究人员开展 RORγt 激动剂 LYC-55716 联合 IFN-α 治疗肝癌的研究，发现二者可促进 Tc17 细胞分化和 CD8+T 细胞浸润，增强抗肿瘤效果，为肝癌免疫治疗提供新策略。
在肝癌的治疗领域，干扰素 -α（IFN-α）就像一把双刃剑。它拥有强大的抗肿瘤活性，不仅能直接控制肿瘤细胞的生长，还能通过调节免疫反应，激活像 CD8
+T 细胞这样的免疫 “战士” 来对抗肿瘤。同时，IFN-α 对乙肝病毒（HBV）也有抑制作用，这对于许多由 HBV 感染引发的肝癌患者来说，无疑是一大福音。然而，IFN-α 在临床应用中却遭遇了重重困境。一方面，很多肝癌患者对它的响应率较低，无法从中获得明显的治疗效果；另一方面，较高剂量使用时，它会带来明显的副作用，这大大限制了它在癌症治疗中的广泛应用。而且，肿瘤自身的一些 “防御机制”，比如肿瘤分泌的免疫抑制细胞因子，以及一些具有免疫抑制作用的细胞，都会干扰 IFN-α 的正常功能，让它难以发挥出全部实力。因此，寻找新的策略来降低 IFN-α 的耐药性，提高它的治疗效果，成为了肝癌治疗领域亟待解决的难题。
在这样的背景下，国内的研究人员勇敢地向这个难题发起了挑战。他们将目光聚焦在了 RAR 相关孤儿受体 γt（RORγt）激动剂上。RORγt 在调节免疫细胞的功能方面起着关键作用，它的激动剂具有独特的双重免疫调节功能，既能减少免疫抑制，又能激活免疫反应。研究人员选择了 LYC-55716 这款 RORγt 激动剂，将它与 IFN-α 联合起来，在多个小鼠肝癌模型中展开了深入研究，试图探索出一种全新的肝癌免疫治疗方案。
经过一系列艰苦的研究工作，研究人员取得了令人振奋的成果。他们发现，LYC-55716 和 IFN-α 联合使用，能够显著促进细胞毒性 T 细胞 17（Tc17 细胞）的分化，同时增加白细胞介素 - 17a（IL-17a）的表达。这背后的机制是，二者联合激活了 Akt/Stat3 信号通路。分化后的 Tc17 细胞对肝癌细胞的杀伤力大大增强，展现出了强大的肿瘤杀伤活性。而且，这种联合治疗策略在多个肝癌模型中都表现出了优异的抗肿瘤效果，同时还保持了良好的安全性，比单独使用任何一种药物都更具优势。更为重要的是，联合治疗能够显著增强 CD8+T 细胞向肿瘤组织的浸润。深入研究发现，这种协同抗肿瘤效应是通过增强 C-X-C 基序趋化因子配体 10（Cxcl10）-C-X-C 基序趋化因子受体 3（Cxcr3）的相互作用，从而促进 CD8+T 细胞浸润到肿瘤组织来实现的。这些研究结果为肝癌的免疫治疗开辟了一条新的道路，有望为广大肝癌患者带来新的希望。该研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上，为该领域的进一步研究提供了重要的参考。
研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：细胞培养技术，培养了包括 Hepa1-6、H22、Hepa1-6-EGFP、HepG2-EGFP 等多种细胞系；使用人类外周血单个核细胞（PBMCs），其来源于 Milestone?Biotechnologies（上海）；对癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行分析，探究相关基因表达与患者生存结局的关系 。
下面详细介绍研究结果：
- LYC-55716 和 IFN-α 协同增强 Tc17 细胞分化和 IL17a 表达：通过分析 TCGA 数据库，研究人员发现 IL17A/RORC 的表达水平与肝癌患者的生存结局存在显著相关性。高表达 RORC/IL17A 的肝癌和泛癌患者生存率更高。由于之前研究表明 RORγt 激动剂能促进 IL-17a 表达和改善 Tc17 细胞功能，因此研究人员推测二者联合可能有协同作用。实验结果证实，LYC-55716 和 IFN-α 联合确实显著促进了 Tc17 细胞分化和 IL-17a 表达，这一过程是通过激活 Akt/Stat3 信号通路实现的。
- 联合治疗增强分化的 Tc17 细胞对肝癌细胞的杀伤活性：研究人员进一步探究联合治疗对分化的 Tc17 细胞杀伤活性的影响。实验表明，经联合治疗处理后的 Tc17 细胞，对肝癌细胞的杀伤能力明显增强，展现出更强的肿瘤杀伤活性，有力地证明了联合治疗在对抗肝癌细胞方面的有效性。
- 联合治疗在多种肝癌模型中展现优异抗肿瘤效果且安全性良好：研究人员在多个小鼠肝癌模型中评估联合治疗的抗肿瘤效果和安全性。结果显示，与单药治疗相比，联合治疗在抑制肿瘤生长方面表现更出色，同时在治疗过程中没有引发明显的不良反应，维持了良好的安全性，为临床应用提供了重要的依据。
- 联合治疗促进 CD8+T 细胞浸润肿瘤组织：研究人员发现联合治疗能够显著增强 CD8+T 细胞向肿瘤组织的浸润。深入研究机制发现，这种浸润的增强是由 Cxcl10-Cxcr3 相互作用介导的。CD8+T 细胞作为重要的免疫细胞，其浸润的增加有助于增强机体对肿瘤的免疫反应，进一步提升联合治疗的抗肿瘤效果。
研究结论和讨论部分指出，IFN-α 虽有抗肿瘤和抗病毒作用，但在肝癌治疗中存在局限性。RORγt 激动剂如 LYC-55716，可通过促进 Tc17 细胞分化和 IL-17a 表达来增强免疫反应。二者联合不仅能增强 Tc17 细胞的细胞毒性，还能促进 CD8+T 细胞浸润肿瘤组织，发挥协同抗肿瘤效应。这一研究为肝癌免疫治疗提供了新的策略，为后续的临床研究和治疗实践奠定了坚实的理论基础，有望改善肝癌患者的治疗现状，提高患者的生存率和生活质量，在肝癌治疗领域具有重要的意义。
