血管化肝脏微组织的构建通过血管分泌信号促进肝细胞成熟并增强急性肝衰竭治疗效果

为解决肝衰竭治疗中供体器官短缺和移植后功能恢复不佳的问题，研究人员通过将成人干细胞来源的肝脏类器官(LOs)与诱导多能干细胞来源的血管类器官(VOs)共培养，构建了具有功能性血管网络的血管化肝脏微组织(vLMs)。研究发现血管网络通过旁分泌机制促进LOs的成熟，移植后能快速建立宿主血管连接并显著改善CCl4诱导的急性肝衰竭(ALF)小鼠的肝功能。该研究为肝脏再生医学提供了新策略。

　　

肝脏作为人体最重要的代谢器官，承担着解毒、合成和储存等500多种生理功能。然而，病毒性肝炎、酒精滥用和肥胖等因素导致的终末期肝病正成为全球重大健康威胁。目前肝移植仍是治疗肝衰竭的唯一有效手段，但供体短缺、免疫排斥等问题严重制约其临床应用。再生医学领域尝试用"肝细胞替代疗法"解决这一困境，但现有技术面临细胞功能不成熟、移植效率低等挑战，其中最关键的瓶颈在于缺乏有效的血管化系统。

针对这一难题，南开大学和天津市第一中心医院的研究团队创新性地将成人干细胞来源的肝脏类器官(LOs)与诱导多能干细胞(iPSCs)来源的血管类器官(VOs)融合，构建了具有功能性血管网络的血管化肝脏微组织(vLMs)。这项发表在《Bioactive Materials》的研究证实，这种仿生结构不仅能促进肝细胞成熟，移植后还能快速建立血液循环，显著改善急性肝衰竭的治疗效果。

研究团队采用多项关键技术：从肝创伤患者的切除组织中分离成人干细胞培养LOs；通过多阶段诱导方案从iPSCs分化VOs；建立LOs与VOs的最佳共培养比例(20:1)；通过条件培养基实验验证血管旁分泌机制；建立CCl₄诱导的急性肝衰竭小鼠模型评估治疗效果。

研究结果显示，LOs具有成熟肝细胞特征，能储存糖原、摄取排泄ICG，并表达ALB、CYP3A4等肝特异性标志物。转录组分析证实LOs具有与天然肝组织相似的代谢特征。VOs则形成包含内皮细胞和周细胞的完整血管网络，移植后能与宿主血管有效连接。共培养形成的vLMs呈现类似肝小叶的结构，血管网络通过分泌HGF等因子促进LOs成熟。机制研究表明，血管分泌信号通过Wnt、TGF-β和PPAR等通路调控肝细胞分化。

在治疗应用中，vLMs移植组小鼠血清人ALB水平显著高于单纯LOs组，血管连接效率提高。在CCl₄诱导的急性肝衰竭模型中，vLMs治疗能显著降低ALT、AST等肝损伤指标，减少肝脏坏死面积和炎症因子(IL-6、TNF-α)表达，同时促进肝细胞增殖。

这项研究的重要意义在于：首次将LOs与VOs有机结合，构建了具有生理相关性的血管化肝脏微组织；阐明了血管网络通过旁分泌促进肝细胞成熟的分子机制；证实了vLMs在急性肝衰竭治疗中的优越性。相比传统肝细胞移植，这种策略解决了血管化和细胞成熟两大关键难题，为肝脏再生医学提供了新的治疗思路。未来通过优化生物材料和扩大细胞来源，这一技术有望推动临床转化，造福终末期肝病患者。