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为探究 GSDMD 介导的细胞焦亡（pyroptosis）及其与凋亡（apoptosis）的相互作用对高脂高胆固醇（HFHC）饮食相关认知功能障碍的影响，研究人员以 GSDMD 基因敲除（KO）小鼠为模型展开研究。结果发现敲除 GSDMD 基因会使 HFHC 饮食小鼠出现认知障碍。该研究为相关疾病机制研究提供新思路。
在生命的奇妙旅程中，大脑的认知功能如同夜空中最璀璨的星辰，指引着我们感知世界、学习知识和存储记忆。然而，随着生活方式的改变，高脂高胆固醇饮食越来越普遍，它与认知功能之间的关系变得扑朔迷离。一方面，有研究报道高脂高胆固醇饮食对认知功能有益；另一方面，也有研究指出其会产生有害影响。同时，细胞焦亡（pyroptosis）这种特殊的细胞死亡方式在认知功能中的作用也逐渐受到关注。细胞焦亡由成孔蛋白 gasdermins 执行，其中 gasdermin D（GSDMD）是关键执行者，其失活可显著阻断细胞焦亡。而且，细胞焦亡与凋亡（apoptosis）之间存在复杂的功能交互，但具体机制尚不清楚。在这种情况下，为了深入了解 GSDMD 介导的细胞焦亡及其与凋亡的相互作用对高脂高胆固醇（HFHC）饮食相关认知功能障碍的影响，苏州大学的研究人员开展了一项重要研究。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》上，为揭开认知功能障碍的神秘面纱提供了新的线索。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，以野生型（WT）和 GSDMD 基因敲除（KO）小鼠为实验对象，将其分为 4 组，分别给予正常饮食和高脂高胆固醇饮食，构建不同的实验模型。然后，运用行为学实验评估小鼠的学习和记忆能力，通过 RNA 测序分析相关基因表达变化，利用蛋白质免疫印迹等技术检测蛋白表达水平，以此来探究相关机制。
学习和记忆能力测试
在导航测试中，研究人员发现所有小鼠找到平台的潜伏期都呈下降趋势，这表明它们都具备学习平台位置的能力。然而，与 GSDMD 基因敲除对照组（KOCON）相比，GSDMD 基因敲除且高脂高胆固醇饮食组（KOHFHC）的小鼠在第 4 天和第 5 天训练时，逃避潜伏期显著延长。此外，KOHFHC 组小鼠在目标区域停留的时间和移动距离明显减少，接近目标区域的次数增加。这一系列结果表明，敲除 GSDMD 基因并给予高脂高胆固醇饮食会导致小鼠学习和记忆能力下降。
海马体和皮质相关指标检测
研究人员对小鼠的海马体和皮质进行深入研究。在海马体中，与 KOCON 组相比，KOHFHC 组的 p-Tauser404（一种异常磷酸化的 tau 蛋白，与神经退行性疾病相关）、RIPK1/RIP（受体相互作用蛋白激酶 1，参与细胞死亡信号通路）、cleaved caspase-3（活化的半胱天冬酶 - 3，凋亡的关键标志物）水平升高，而 BDNF（脑源性神经营养因子，对神经元的存活、生长和分化起重要作用）和 p-CREB（磷酸化的环磷腺苷效应元件结合蛋白，参与神经元的可塑性和记忆形成）水平降低。在皮质中，KOHFHC 组的 p-Tauser404、p-Tauser396、RIPK1/RIP、cleaved caspase-8（活化的半胱天冬酶 - 8，启动外源性凋亡途径）和 cleaved caspase-3 水平显著增加，BDNF、突触素（synaptophysin，反映突触可塑性的指标）水平降低。这些结果说明，敲除 GSDMD 基因并给予高脂高胆固醇饮食会引起海马体和皮质中 tau 蛋白磷酸化异常、细胞凋亡相关蛋白表达改变以及神经可塑性相关蛋白减少。
RNA 测序分析
通过 RNA 测序分析，研究人员发现与 KOCON 组相比，KOHFHC 组有两条与凋亡密切相关的通路显著上调，分别是凋亡通路和凋亡执行阶段的正向调节通路。这进一步证实了敲除 GSDMD 基因并给予高脂高胆固醇饮食会激活小鼠体内的凋亡通路。
细胞实验验证
为了进一步验证上述发现，研究人员在 BV2 细胞和 HT22 细胞中进行实验。将棕榈酸与 LDC7559 联合处理细胞后，与对照组相比，细胞凋亡数量增加，cleaved caspase-3 蛋白表达升高。这表明棕榈酸与 LDC7559 联合处理会促进细胞凋亡，为整体研究结果提供了细胞水平的证据支持。
研究结论表明，单纯敲除 GSDMD 基因对小鼠正常饮食下的学习和记忆能力无显著影响，但在高脂高胆固醇饮食刺激下，GSDMD 基因敲除小鼠会出现明显的学习和记忆障碍。其机制可能是敲除 GSDMD 基因抑制细胞焦亡后，意外导致外源性凋亡通路的代偿性激活，进而引发 tau 蛋白磷酸化加剧、突触可塑性受损和神经炎症加重。
这项研究具有重要意义。它首次揭示了 GSDMD 基因敲除和高脂高胆固醇饮食联合作用对小鼠认知功能的影响及潜在机制，为深入理解认知功能障碍的发病机制提供了新的视角。同时，也为开发针对认知功能障碍相关疾病，如阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗策略提供了理论依据。未来，研究人员可以基于此进一步探索干预细胞焦亡和凋亡通路的方法，有望为改善认知功能障碍带来新的希望。
