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这篇综述聚焦于星形胶质细胞（astrocytes）与酒精的关系。它探讨了酒精暴露对 astrocytes 形态、功能的影响，涉及胎儿酒精谱系障碍（FASD）、酒精使用障碍（AUD）等疾病，还阐述研究现状及未来方向，为相关研究提供了全面参考。
星形胶质细胞的形态和对突触功能的调节
早期根据形态将星形胶质细胞分为纤维型和原浆型。纤维型主要位于白质，突起少且长；原浆型多在灰质，分支较多，其形态比最初认知的更为复杂，有许多精细突起，呈 “灌木状” 。在成年个体中，单个星形胶质细胞的突起体积与相邻细胞不重叠，它们 “平铺” 占据各自的区域。
星形胶质细胞伸出的突触周围星形胶质细胞突起（PAPs）能包裹约 14 万个突触，与突触前、后末梢共同形成三联突触。PAPs 表达多种神经递质受体，被突触活动激活时会产生钙瞬变。同时，PAPs 还表达细胞黏附分子，释放细胞外基质（ECM）蛋白，与神经末梢相互作用并调节突触传递。此外，星形胶质细胞的终足包裹血管，通过离子和水转运体调节局部血流和血脑屏障的分子交换 。其复杂的形态对多种功能至关重要，受特定基因网络调控，并会随神经元活动展现出可塑性。
青少年酒精暴露
乙醇会改变 PAPs 的形态和分子特性，进而可能影响突触传递。在成年大鼠的 CA1 海马区，青少年间歇性乙醇暴露（AIE）会增加星形胶质细胞分泌的促突触生成蛋白血小板反应蛋白（TSP）-2 和 TSP-4 的表达，同时神经元的 TSP 受体 —— 电压门控钙通道的 α2δ - 1 亚基表达也会增加。与此同时，CA1 谷氨酸能突触中突触前和突触后蛋白的共定位减少，未成熟树突棘的比例增加，长时程增强的诱导倾向增强 。AIE 还会减少成年前额叶皮层（PFC）中成熟树突棘的数量，以及 CA1 和 PFC 中 PAPs 与突触的接近程度。虽然 TSP 信号在这些变化中的因果作用尚未得到直接验证，但给予加巴喷丁（能结合 α2δ - 1 亚基并抑制其转运）可恢复成年大鼠 PAPs 与突触的接近程度。酒精对 PAPs 的影响可能是由于小 GTP 酶 RhoA 介导的肌动蛋白细胞骨架重排，这在酒精暴露的星形胶质细胞培养物中得到了证实。
成年啮齿动物的酒精暴露
在成年啮齿动物中，酒精对星形胶质细胞的影响多样。过表达趋化因子配体 2（CCL2）的小鼠对乙醇诱导的海马突触增强抑制具有抗性，但慢性乙醇暴露后突触蛋白水平变化更大；过表达白细胞介素 - 6（IL - 6）的小鼠神经元兴奋性增加，中央杏仁核（CeA）中突触后 GABAA受体功能增强，且急、慢性乙醇暴露均会诱导胶质细胞表达 CCL2 和 IL - 6。
酒精还可能通过改变星形胶质细胞谷氨酸转运体 EAAT1/GLAST、EAAT2/GLT - 1 和 GABA 转运体 GAT - 3 对兴奋性和抑制性神经递质的清除，影响突触信号传递。RNA 测序研究发现，酒精使用障碍（AUD）相关的转录组变化中，星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞的差异表达基因（DEGs）数量最多。在动物模型中，星形胶质细胞的特异性变化包括钙信号、ECM 调节和突触可塑性的改变，且对酒精暴露的钙反应存在异质性，不同反应类型与不同的基因表达特征相关 。
研究还鉴定出酒精依赖动物模型中星形胶质细胞特异性的基因共表达模块，其中 Gpc5（Glypican 5）是上调的枢纽基因，谷氨酸转运体 Slc1a3（GLAST）也上调，该模块中的 DEGs 参与突触后信号破坏、跨突触信号调节等过程，且 Gpc5 调节突触形成，影响果蝇对乙醇的行为反应，其多态性还与炎症性脱髓鞘疾病及多发性硬化患者对干扰素 β 治疗的反应相关。
在大鼠杏仁核中，慢性间歇性酒精处理会使星形胶质细胞敏感，酒精戒断时 20 个基因上调，2 个基因下调，同时胱氨酸 - 谷氨酸协同转运体 Slc7a11 的表达降低。对人类 PFC 的研究也发现，AUD 患者存在三种对酒精有反应的星形胶质细胞基因簇，其中 Ast2 炎症标记物增加，稳态功能丧失；Ast3 包含与突触功能改变相关的基因，且 AUD 中星形胶质细胞 DEGs 大多与硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）和 ECM 成分相关，其上调与总饮酒年限呈正相关 。
反应性星形胶质细胞
星形胶质细胞在中枢神经系统（CNS）受到损伤时会转变为反应性星形胶质细胞，这对 CNS 的先天免疫反应至关重要，若其反应性减弱或消失会加剧组织损伤、恶化疾病结局 。然而，长期暴露于反应触发因素的反应性星形胶质细胞也可能产生适应不良的功能增强，引发过度炎症。慢性星形胶质细胞反应性和相关的神经炎症是治疗干预的靶点。反应性星形胶质细胞会发生形态、功能和分子变化，且这些变化依赖于刺激类型、疾病类型、时间以及 CNS 疾病阶段 。
对人类的尸检研究表明，AUD 患者海马体和 PFC 中的胶质细胞堆积密度和星形胶质细胞数量通常减少，但有研究报告 NAc 中胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞反应性的指标）表达上调，这可能是由于老年 AUD 患者神经元丢失引发的反应性胶质增生的继发反应 。在大鼠中，暴饮样乙醇摄入后戒断会增加海马和皮质区域星形胶质细胞标记物波形蛋白的水平，且雌性大鼠中这种影响更广泛，提示存在反应性星形胶质细胞增生。大鼠慢性酒精戒断会增加海马中 Stat3 和 Gfap 基因的表达，抑制 STAT3 可减轻乙醇戒断诱导的快感缺乏，且 AUD 患者尸检海马中 pSTAT3 也上调 。而慢性间歇性乙醇（CIE）暴露和暴饮样饮酒会降低雄性小鼠基底外侧杏仁核（BLA）和终纹床核中 GFAP 的免疫反应性。
基因组研究表明炎症途径在过度饮酒和酒精依赖中起作用，暗示星形胶质细胞和小胶质细胞参与 AUD。体外研究显示，乙醇可触发星形胶质细胞的神经免疫反应，激活 Toll 样受体 4（TLR4）和 IL - 1R 信号通路，导致 IRAK 和丝裂原活化蛋白激酶 ERK1/2、p - 38 和 JNK 激活，进而激活转录因子 NF - κB 和 AP - 1 。乙醇还会增加培养的星形胶质细胞中 COX - 2 的表达，导致前列腺素 E2 生成增加，使细胞对 TNFα 诱导的细胞死亡更敏感。
基因工程小鼠
近年来开发了用于特异性研究星形胶质细胞的遗传工具，可对星形胶质细胞亚群进行选择性操作、成像、测序以及选择性分离其 RNA 。利用细胞类型特异性启动子构建的基因工程小鼠，可在完整生物体中进行假设检验并量化行为，这对研究饮酒行为和对醉酒的行为敏感性尤为重要。
许多星形胶质细胞标记物并非在所有星形胶质细胞中都表达，且可能在放射状胶质细胞（可产生神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的祖细胞）中表达 。尽管如此，人们仍使用星形胶质细胞标记基因的启动子，通过 Cre 介导的重组表达化学遗传学和光遗传学工具，来操纵星形胶质细胞的功能。常用的启动子有 Aldh1l1、Gfap、Fgfr3、Glast、Cx30 和 S100b 等，不同启动子构建的小鼠品系在星形胶质细胞特异性和表达 Cre 的星形胶质细胞百分比上存在差异 。Aldh1l1 是大脑中高度特异性的星形胶质细胞标记物，其表达模式比其他标记物更广泛 。以 Aldh1l1 为启动子表达他莫昔芬诱导型 CreERT2 的小鼠品系，因特异性高、效率高和可诱导性强而备受青睐，但该基因在其他器官也有表达，使用时需谨慎验证，同时要考虑生殖系重组和诱导型 Cre 品系可能存在的渗漏表达问题。
利用基因工程小鼠进行的研究发现，敲除星形胶质细胞中乙醇代谢酶醛脱氢酶 2 的小鼠，其小脑和脊髓的星形胶质细胞可将醛转化为乙酸，分别介导乙醇对协调和镇痛的低剂量效应 。敲除对乙醇敏感的 1 型平衡核苷转运体（可转运腺苷）的小鼠，乙醇摄入量增加，这是由星形胶质细胞中 aquaporin 4 和谷氨酸转运体 GLT - 1 的代偿性减少介导的 。表达 Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs（DREADD）hM3Dq 的转基因小鼠研究表明，激活 BLA 星形胶质细胞中的 Gq 偶联受体可减少暴饮样乙醇摄入 。过表达 CCL2 和 IL6 的小鼠模型研究发现，CCL2 可阻断乙醇诱导的线索和情境学习障碍，减少乙醇摄入，改变学习和记忆测试中的行为反应；IL - 6 过表达则会增加乙醇诱导的 STAT3 信号传导、GABA 能抑制、突触蛋白表达和可塑性、脑电图活动以及戒断兴奋性 。
细胞外基质
大脑实质中的细胞被细胞外空间分隔，该空间约占成熟啮齿动物大脑总体积的 20%，占新生儿大脑的 40%，其中填充着 ECM 。大脑实质 ECM 可分为间质 ECM、郎飞结周围 ECM、突触周围 ECM 以及主要包裹表达小白蛋白的中间神经元的格子状 ECM 结构 —— 神经周围网（PNNs） 。大脑 ECM 在组成上与其他器官不同，含有高水平的 CSPGs（聚集蛋白聚糖、短蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖和磷酸蛋白聚糖）、结合 CSPG 的透明质酸、腱生蛋白和连接蛋白，而纤维蛋白（如胶原蛋白和纤连蛋白）水平较低。在大脑发育过程中，ECM 高度动态，调节前体细胞增殖、细胞迁移、树突和轴突生长以及突触形成 。在成年大脑中，ECM 为神经元提供结构支持，并通过与膜受体相互作用，调节细胞内信号传导、轴突传导、突触活动和可塑性 。ECM 重塑通过其成分的生物合成、翻译后修饰和降解来实现，ECM 降解由不同家族的细胞外蛋白酶调节，包括纤溶酶原激活剂系统、基质金属蛋白酶（MMPs）、含血小板反应蛋白基序的解聚素和金属蛋白酶（ADAMTS）以及金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs） 。
星形胶质细胞产生并分泌 CSPGs、腱生蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白、参与突触发生的 ECM 蛋白（如血小板反应蛋白和 hevin）以及 ECM 蛋白酶系统的成分 。由于 ECM 蛋白酶与精神分裂症、物质滥用和应激障碍有关，因此被作为治疗靶点进行研究 。乙醇对 ECM 的产生和分解有多种影响，部分可归因于星形胶质细胞。急、慢性乙醇暴露会改变星形胶质细胞 ECM 成分和 ECM 结构调节因子的转录和翻译 。暴露于乙醇的星形胶质细胞还会上调参与硫酸软骨素糖胺聚糖链生物合成的基因转录 。此外，暴露于乙醇的星形胶质细胞中组织型纤溶酶原激活剂（tPA）表达增加，纤溶酶原激活剂抑制剂 1 水平降低，导致纤溶酶活性增加。
在青少年时期，乙醇对 PNNs 的影响存在争议。有研究表明 AIE 会增加眶周皮层和内侧 PFC 中短蛋白聚糖和神经蛋白聚糖的表达以及 PNN 密度，导致成年后的逆向学习障碍 ；但另一项研究发现仅在前岛叶中 PNNs 增加，并与行为灵活性降低有关 。而青少年自愿饮酒会在乙醇暴露后立即减少海马中的 PNNs 。需要更多研究来探究脑区差异、乙醇暴露方式和发育阶段如何影响乙醇暴露诱导的 PNN 变化。
在成年啮齿动物中，成年暴饮样饮酒会增加岛叶皮层中 PNNs、聚集蛋白聚糖、短蛋白聚糖和磷酸蛋白聚糖的表达，这些变化与向强迫性饮酒的转变有关 。虽然尚不清楚乙醇刺激 PNN 积累的细胞机制，但体外研究表明星形胶质细胞可能通过增加短蛋白聚糖和神经蛋白聚糖的产生以及硫酸软骨素的合成参与其中 。乙醇暴露后，星形胶质细胞会增加一种限制神经突生长和突触可塑性的硫酸软骨素（C4S）的产生 。C4S 含量增加的 PNNs 可能会阻止新突触形成，促使重复乙醇暴露后出现僵化行为。青少年乙醇暴露后海马中 PNNs 减少，可能是由于星形胶质细胞产生的 tPA 增加，激活了纤溶酶原 / 纤溶酶活性，从而降解 PNNs 。tPA 系统在乙醇戒断期间对 ECM 蛋白层粘连蛋白的降解也很重要，但尚不清楚是星形胶质细胞还是神经元中乙醇诱导产生的 tPA 起作用。
星形胶质细胞在产前大脑发育和胎儿酒精谱系障碍中的作用
放射状胶质细胞是增殖的前体细胞，在妊娠早期产生神经元，在围产期和产后转变为神经胶质细胞 。在发育中的大脑中，星形胶质细胞的出现和增殖与轴突和树突生长以及突触发生同步，并对其有促进作用 。星形胶质细胞释放的多种因子参与突触发育和重塑 。它们分泌 ECM 蛋白和 ECM 蛋白酶系统，调节神经突生长 。未成熟的星形胶质细胞向脑血管伸出突起，释放有助于血脑屏障发育的因子 。大脑发育关键时期星形胶质细胞功能的改变可能导致神经发育和神经精神疾病。
妊娠期饮酒可能导致后代患胎儿酒精谱系障碍（FASD） 。FASD 的特征是大脑结构异常，以及认知、自我调节和适应功能的终身损害，还与抑郁症、焦虑症和其他精神疾病相关 。FASD 是最常见的可预防的智力残疾原因，估计患病率为 1% - 5% 。
乙醇会影响放射状胶质细胞的发育，干扰星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元的分化和成熟，还会影响星形胶质细胞的增殖、介导的氧化应激、大脑脂质稳态、神经元发育以及神经免疫激活 。类器官和星形胶质细胞培养研究表明，乙醇会加速放射状胶质细胞向星形胶质细胞的分化，减少细胞周期 S 期的星形胶质细胞数量，增加与组蛋白修饰改变相关的细胞凋亡，增加表达 GFAP 的细胞数量，表明星形胶质细胞的形成和分化发生了改变。
产前酒精暴露会改变出生后 15 - 21 天小鼠星形胶质细胞特异性间隙连接蛋白 Cx30 和 Cx43 的表达和加工，这可能解释这些动物中观察到的兴奋性过高现象，也为 FASD 个体中癫痫易感性增加提供了潜在机制 。发育性酒精暴露还会影响星形胶质细胞对 ECM 的调节 。从妊娠晚期暴露于乙醇的雪貂中分离的星形胶质细胞条件培养基中，多种 ECM 蛋白的分泌发生改变，包括层粘连蛋白亚基、蛋白聚糖（双糖链蛋白聚糖、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 2 和 lumican）和 ECM 蛋白酶抑制剂 TIMP - 1、纤溶酶原激活剂抑制剂 - 1 减少，而促进突触和 ECM 形成的蛋白（如血小板反应蛋白 - 1、hevin 和血管紧张素原）增加 。发育性酒精暴露会使新生儿发育过程中主要由星形胶质细胞表达的 ECM 蛋白水解酶 tPA 上调，导致新生儿海马中乙醇诱导的树突分支异常 。
产前酒精暴露还会改变皮质内皮细胞的发育，导致皮质血管化受损，血管周围星形胶质细胞终足增加，星形胶质细胞中促炎因子和 GFAP 表达增加，这表明星形胶质细胞功能障碍与血脑屏障发育异常之间存在根本联系 。妊娠和哺乳期母鼠暴饮样饮酒会降低后代海马中 PPAR - γ 和 N - 酰基乙醇胺的水平，导致记忆障碍，而海马星形胶质细胞中 PPAR - γ 过表达可挽救这些影响，为星形胶质细胞特异性治疗开辟了道路 。这些研究结果表明，乙醇会改变对大脑正常发育重要的多种星形胶质细胞功能，进而导致 FASD。
结论和未来方向
虽然星形胶质细胞与 AUD 和 FASD 有关，但仍需更多机制研究来明确星形胶质细胞的特定变化与大脑发育异常、神经元功能改变和行为变化之间的联系 。目前的研究使用了多种酒精暴露模型，对同一模型进行更多研究，有助于深入了解星形胶质细胞在 AUD 和 FASD 中的作用 。
未来研究应关注酒精暴露对发育的影响，在对应特定个体发育过程的有限时间窗口内进行酒精暴露实验，并在暴露后立即测量结果，以及在后期观察长期影响（包括形态、行为和分子变化） 。青少年是大脑发育的关键时期，饮酒可能导致持续的认知和情感缺陷，并增加患 AUD 的风险，但目前该时期的研究有限 。应开展从青少年暴露到成年的纵向研究，以了解酒精对发育轨迹的影响 。
未来研究还应聚焦于确定酒精改变星形胶质细胞 - 突触相互作用的分子机制，以及星形胶质细胞与其他神经胶质细胞（如小胶质细胞、少突胶质细胞和少突胶质细胞前体）之间的相互作用 。由于突触周围星形胶质细胞与血管周围星形胶质细胞或郎飞结处的星形胶质细胞不同，因此星形胶质细胞的异质性值得更多关注 。未来的空间
