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缺血性脑卒中是全球致死、致残的主要病因之一，现有治疗手段有限。研究人员开展了关于新的 GluN2B 特异性部分拮抗剂的研究。结果发现 FLY26 可抑制 NMDARs 过度激活引发的兴奋性毒性，改善大鼠脑损伤，有望成为治疗缺血性脑卒中的先导化合物。
在健康领域，脑卒中一直是人类健康的 “头号杀手” 之一，其中缺血性脑卒中更是导致全球大量人口死亡和残疾的重要原因。目前，针对缺血性脑卒中的治疗手段十分有限，虽然药物治疗和机械溶栓取得了一定进展，但这些方法存在治疗窗口窄、疗效不佳等问题，患者往往难以得到有效的救治，这就像在黑暗中摸索，始终找不到那盏照亮希望的明灯 。
在大脑这个神秘的 “小宇宙” 里，谷氨酸（Glutamate）作为中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，本在突触传递和可塑性方面发挥着重要作用。然而，当缺血性脑卒中发生时，它却像脱缰的野马。缺血导致谷氨酸在突触处迅速积累，激活了 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDARs）。一般认为，钙超载是 NMDA 受体介导缺血性损伤的主要因素，大量的钙离子（Ca2+）通过 NMDARs 介导，以离子通道依赖的方式大量涌入细胞内，引发神经元兴奋性毒性。不仅如此，过度激活的 NMDARs 还会诱导细胞内信号通路发生改变，最终导致细胞死亡。
而 GluN2B 作为 NMDARs 的调节亚基，在缺血性脑卒中诱导的脑损伤中扮演着关键角色。研究发现，含有 GluN2B 亚基的 NMDARs 过度激活，会在缺血性脑卒中进展过程中刺激兴奋性毒性，进而诱导神经元凋亡。例如，GluN2B-PSD95-nNOS 复合物对 GluN2B（Tyr1472）的磷酸化起着关键作用，并触发下游神经毒性通路和超氧化物的产生。所以，GluN2B 成为了治疗缺血性脑卒中极具潜力的靶点。此前虽有 GluN2B 特异性拮抗剂能改善大鼠缺血性脑卒中诱导的脑损伤，但像 ifenprodil 这类药物，存在脱靶活性，会作用于 α- 肾上腺素能受体和 hERG 离子通道，因此，研发安全、特异性且有效的 GluN2B 抑制剂迫在眉睫。
国内研究人员肩负着攻克难题的使命，开展了一系列研究。他们将目光聚焦于喹唑啉酮衍生物，此前从一种可食用和药用的真菌长裙竹荪（Dictyophora indusiate）中分离得到的 Dictyoquinazols A 具有神经保护作用，基于此，研究人员设计并合成了一系列新的喹唑啉酮衍生物。经过筛选，他们发现化合物 FLY26 能促进细胞增殖，保护 SH-SY5Y 细胞免受 NMDA 诱导的兴奋性损伤，便进一步探究其细胞保护活性、潜在机制以及对缺血性脑卒中所致脑损伤的作用。最终研究发现，FLY26 作为一种选择性 GluN2B 部分拮抗剂，可通过激活 BDNF/TrkB/CREB 信号通路，在缺血性脑卒中大鼠模型中发挥神经保护作用。这一发现意义重大，为开发治疗缺血性脑卒中、保护神经系统、改善神经功能障碍预后的药物带来了新希望，相关研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种技术方法。他们采用全细胞膜片钳技术，直接记录细胞的电生理活动，以探究 FLY26 对 NMDARs 相关电生理特性的影响。同时，利用多种分子生物学方法，从基因和蛋白层面研究 FLY26 对相关信号通路的调控机制，从而深入了解其发挥神经保护作用的内在机制。
下面来看具体的研究结果：
- FLY26 促进 NMDA 处理的 SH-SY5Y 细胞活力：研究人员利用 NMDA 诱导的 SH-SY5Y 细胞兴奋性损伤模型，筛选 Dictyoquinazols A 的喹唑啉酮衍生物，寻找能减轻 NMDA 诱导的兴奋性毒性的活性化合物。在确定后续细胞保护活性测试的合适浓度时发现，大多数化合物即使在 160μM 浓度下也不影响细胞增殖。这表明这些化合物在高浓度下具有较好的安全性，为后续研究提供了浓度选择的依据，也初步暗示了 FLY26 这类化合物在细胞水平上可能具有潜在的保护作用。
研究结论表明，FLY26 作为一种新型的 GluN2B 特异性部分拮抗剂，在缺血性脑卒中大鼠模型中展现出了良好的神经保护性能。通过激活 BDNF/TrkB/CREB 信号通路，它有效抑制了 NMDARs 过度激活引发的兴奋性毒性，进而减轻了大脑损伤。这一发现为缺血性脑卒中的治疗提供了新的方向和潜在的药物研发靶点。
从讨论部分来看，喹唑啉酮衍生物的神经保护潜力近年来备受关注，尤其是在与兴奋性毒性相关的神经退行性疾病方面。Dictyoquinazols A 的研究成果证实了天然产物在神经保护领域的重要价值，而 FLY26 作为基于其结构开发的衍生物，进一步拓展了该领域的研究。FLY26 有望成为开发新型治疗药物的先导化合物，为改善缺血性脑卒中患者的预后、保护神经系统功能带来新的曙光。这一研究成果不仅为基础科研提供了新的理论依据，更为未来临床治疗缺血性脑卒中的药物研发奠定了坚实基础，对推动神经科学和医学领域的发展具有重要意义。
