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本文聚焦癌症脂质代谢，深入探讨磷脂作为潜在生物标志物的作用。详细阐述脂质代谢重编程在肿瘤发生中的机制，涉及多种代谢途径（如从头脂肪生成、脂质摄取等），并分析其在免疫调节、肿瘤微环境中的影响，为癌症诊疗提供新思路。
1. 引言
癌症严重威胁全球健康，2022 年 GLOBOCAN 数据显示，全球新增癌症病例约 2000 万，死亡约 970 万。肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见癌症发病率和死亡率居高不下。
癌症的发生发展与多种机制相关，代谢重编程是癌症的重要特征之一。自 Otto Warburg 发现肿瘤组织的 “Warburg 效应”（有氧糖酵解）后，癌症代谢研究不断深入。癌细胞通过重编程多种代谢途径，如葡萄糖代谢、脂质代谢等，满足自身的能量和生物合成需求。
脂质代谢在癌症中起着关键作用。癌细胞能进行持续的从头脂肪生成（de novo lipogenesis），这与正常细胞不同。正常细胞主要从循环中获取脂肪酸（FA），而癌细胞可通过上调关键酶来合成脂质。例如，柠檬酸（citrate）在细胞内能量水平变化时，可从线粒体进入细胞质，被 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）分解为乙酰辅酶 A（acetyl - CoA）和草酰乙酸（OAA），为脂质合成提供关键前体。同时，脂肪酸氧化（FAO）在肿瘤细胞营养缺乏时也很重要，肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT1）是其关键限速酶。
磷脂代谢是癌症脂质重编程的核心部分。它参与细胞膜的生物合成、信号传递等过程。肿瘤中，胆碱激酶 α（CHKA）、溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 1（LPCAT1）等关键酶的表达和活性失调，影响肿瘤的增殖、迁移和患者预后，还与化疗耐药和免疫逃逸有关。
脂质代谢相关的酶和转运蛋白有望成为癌症诊疗的靶点和生物标志物，但目前临床转化面临分析变异性、验证不足和缺乏标准化流程等挑战。本文旨在综述癌症脂质代谢，重点探讨磷脂代谢及其在临床应用中的潜力。
2. 肿瘤中的脂质生物合成途径
2.1. 甲羟戊酸途径
癌细胞因快速增殖，对胆固醇需求增加，可通过摄取富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）和激活甲羟戊酸（MVA）途径来满足。MVA 途径利用乙酰辅酶 A、NADPH 和 ATP 合成胆固醇及类异戊二烯等。该途径中的 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶（HMGCR）是关键限速酶，在多种癌症中过表达，与肿瘤进展相关。他汀类药物作为 HMGCR 抑制剂，可抑制胆固醇合成，在体外和体内模型中都显示出抑制肿瘤生长和诱导细胞凋亡的作用。
2.2. 脂肪酸生物合成
脂肪酸生物合成起始于乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）将乙酰辅酶 A 转化为丙二酰辅酶 A，随后脂肪酸合酶（FASN）催化丙二酰辅酶 A 与乙酰辅酶 A 逐步缩合，生成棕榈酸（C16:0） 。ACC 是脂肪酸生物合成的关键调节酶，在多种致癌过程中起作用。例如，抑制 ACC - 1 亚型可诱导乳腺癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长。FASN 在多种癌症中表达失调，与不良预后相关，其抑制剂在体外和体内对多种恶性细胞有效，且对正常细胞影响较小。
棕榈酸可进一步被延长酶（ELOVL 家族）和去饱和酶（FADS）加工，生成不同链长和饱和度的脂肪酸。硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD）可将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸，在多种癌症中过表达，与肿瘤进展有关。抑制 SCD1 可破坏脂质生物合成，诱导铁死亡（ferroptosis），增强癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。
此外，癌细胞还具有很强的摄取外源性脂肪酸的能力，脂肪酸通过脂蛋白脂肪酶水解循环脂蛋白中的甘油三酯（TAG）释放，经 CD36 等转运蛋白进入细胞。CD36 在多种恶性组织中高表达，与疾病分期和转移潜能相关。
2.3. 复杂脂质的生物合成
复杂脂质包括鞘脂、类二十烷酸、磷酸肌醇、二酰甘油（DAG）、甘油三酯（TAG）和甘油磷脂等，它们由饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）和多不饱和脂肪酸（PUFA）合成。
甘油 - 3 - 磷酸酰基转移酶（GPAT）启动复杂脂质的生物合成，将甘油 - 3 - 磷酸与酰基辅酶 A 酯化形成溶血磷脂酸（LPA），随后经 1 - 酰基甘油 - 3 - 磷酸 O - 酰基转移酶（AGPAT）和磷脂酸磷酸酶（PPAP，也称为 lipin）作用，生成磷脂酸（PA）和二酰甘油（DAG）。AGPAT 亚型的上调可促进细胞增殖和化疗耐药，lipin - 1 在多种癌症中过表达，与不良预后相关。
2.3.1. 甘油磷脂生物合成
甘油磷脂家族包含多种磷脂，如磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）等，是癌细胞膜中最丰富的脂质类。肯尼迪途径（Kennedy pathway）是 PC 和 PE 的主要合成途径，涉及胆碱或乙醇胺激酶（CK 或 EK）、胞苷 5′ - 三磷酸（CTP） - 磷酸胆碱（或磷酸乙醇胺）胞苷酰转移酶（CCT）和胆碱或乙醇胺磷酸转移酶（CHPT 或 EPT）三步酶促反应 。
胆碱代谢异常是癌症中最早发现的代谢失调之一。CKα 在人类肿瘤发生中起关键作用，在约 40 - 60％的人类肿瘤中过表达，与多种癌症的不良预后相关。通过磁共振波谱（MRS）和磁共振波谱成像（MRSI）检测 CKα 介导的胆碱代谢物，对癌症诊断和治疗反应监测有重要价值。CCT 是肯尼迪途径的限速酶，在肝癌和结直肠癌中活性增加。此外，磷脂酰乙醇胺 N - 甲基转移酶（PEMT）与肺癌患者的生存率相关，在肝癌中表达降低，其基因多态性与乳腺癌的发生有关。
某些甘油磷脂如醚脂质和心磷脂（CL）有独特的生物合成途径。醚脂质合成始于过氧化物酶体，在内质网完成。血小板活化因子（PAF）是一种醚脂质，其合成涉及 LPCAT1、LPCAT2 和磷脂酶 A2（PLA2）等多种酶。心磷脂主要位于线粒体内膜，其含量和组成在肿瘤组织和癌细胞中发生改变，但与癌症侵袭性的关系在不同癌症类型中不一致。
LPCAT 在癌细胞甘油磷脂重塑中起核心作用，不同 LPCAT 亚型对磷脂骨架和酰基链有底物特异性。LPCAT1 在多种癌症中过表达，与肿瘤进展和转移相关；LPCAT2 可促进脂质滴（LD）生成，降低结直肠癌化疗药物疗效；LPCAT4 在结直肠癌中也过表达。此外，溶血心磷脂酰基转移酶（LYCAT）与肺癌细胞的增殖、运动和线粒体动力学改变有关。
磷脂酶参与甘油磷脂的代谢循环，不同磷脂酶作用于磷脂的不同位点，产生多种生物活性脂质介质。例如，磷脂酶 A1（PLA1）和磷脂酶 A2（PLA2）分别催化 sn - 1 和 sn - 2 酯键的水解，磷脂酶 C（PLC）和磷脂酶 D（PLD）参与脂质信号分子的生成。不同 PLC 亚型在癌症中的作用不同，PLD 在多种癌症中表达和活性升高，PLA2 的作用具有上下文依赖性。
2.3.2. 鞘脂生物合成
鞘脂代谢受到严格调控，神经酰胺（ceramide）是合成多种鞘脂的核心分子，可通过多种酶的作用转化为鞘磷脂、神经酰胺 - 1 - 磷酸等。在癌症中，鞘脂生物合成途径中的酶常发生失调，导致神经酰胺水平降低，其他代谢物积累，促进肿瘤进展和治疗耐药。例如，鞘磷脂合酶（SMS）在神经胶质瘤细胞中过度激活，鞘氨醇激酶 1（SK1）在多种癌症中过表达，葡萄糖基神经酰胺合酶（GCS）在乳腺癌、结肠癌和白血病中过表达。
2.3.3. 类二十烷酸生物合成
类二十烷酸是由 20 碳多不饱和脂肪酸氧化产生的生物活性脂质介质，主要来源于花生四烯酸（AA，C20:4 n - 6） 。癌细胞通过脂肪酸代谢和 PLA2 作用从膜磷脂中释放 AA。AA 可经环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素 P450 环氧合酶等酶代谢，生成多种类二十烷酸，如前列腺素、白三烯等。COX - 2 在多种癌症中过表达，与炎症驱动的肿瘤进展相关；特定 LOX 亚型在一些恶性肿瘤中上调，促进肿瘤生长和转移。
类二十烷酸也可由 ω - 3 多不饱和脂肪酸合成，如来自二十碳五烯酸（EPA，C20:5 n - 3）和二十二碳六烯酸（DHA，C22:6 n - 3）的解聚素和保护素，它们具有抗炎和促消退特性。ω - 3/ω - 6 多不饱和脂肪酸的平衡在癌症预防和进展中具有重要意义，较高的 ω - 3/ω - 6 比值与降低癌症发病率和减缓疾病进展相关。
3. 癌症中脂质驱动的免疫调节：对肿瘤微环境的影响
脂质代谢在肿瘤微环境（TME）中对免疫细胞功能和适应性起关键调节作用。在癌症中，失调的脂质信号可使免疫细胞向免疫抑制表型转变。
3.1. 免疫细胞中的脂质代谢
3.1.1. CD8? T 细胞：脂质代谢重编程决定效应功能和命运
CD8?细胞毒性 T 淋巴细胞在抗原刺激下，需同时激活脂质生物合成和脂肪酸氧化，以满足其克隆扩增和效应功能的需求。线粒体特异性磷脂心磷脂（CL）的动态重塑对维持线粒体功能和 CD8? T 细胞向记忆 T 细胞分化至关重要。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤浸润的 CD8? T 细胞上调脂质转运蛋白 CD36，导致脂质过载、线粒体功能障碍和代谢耗竭，表现为细胞内脂质滴积累，这是 T 细胞衰老或耗竭的标志。目前，针对脂质代谢失衡的干预措施正在研究中，如脂质体包裹的花生四烯酰三氟甲基酮（ATK）可恢复 CD8? T 细胞的抗肿瘤功能。
3.1.2. 调节性 T 细胞：脂质代谢支持免疫抑制适应性
调节性 T 细胞（Tregs）在营养匮乏的肿瘤微环境中，优先利用脂肪酸氧化作为主要能量来源。Tregs 上调脂质代谢途径，依赖 SREBP2 驱动脂肪酸合成，CPT1A 和 AMPK 介导的脂肪酸氧化维持其免疫抑制表型。Tregs 还高表达脂质转运蛋白，如 CD36 和 FABP5，增强脂肪酸摄取。关键酶 SCD1、ACC 和 FASN 对维持 Tregs 的免疫抑制功能起重要作用。
3.1.3. 树突状细胞：脂质积累和抗原呈递受损
树突状细胞（DCs）在肿瘤微环境中经历深刻的代谢重编程，影响胆固醇、脂质和氨基酸代谢。甲羟戊酸途径的过度激活加速抗原向溶酶体的转运，减少表面抗原呈递，抑制细胞毒性 T 细胞的启动。肿瘤衍生的细胞因子下调 MHC I 类分子表达，乳酸丰富和缺氧的微环境促进 Tregs 分化，抑制 Th1 极化。此外，DCs 中脂质摄取增加，导致脂质积累，损害其功能。
3.1.4. 肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞和自然杀伤细胞：脂质驱动的极化和持续免疫抑制
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中具有功能可塑性。M2 极化的 TAMs 通过上调脂肪酸合成和摄取，分泌细胞因子如 IL - 10、TGF - β 和 CCL22，招募 Tregs，抑制细胞毒性 T 细胞活性，促进肿瘤进展和治疗耐药。
髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤衍生细胞因子的刺激下，上调脂肪酸转运蛋白，促进脂质摄取和脂质滴形成，激活免疫抑制途径，抑制 CD8? T 细胞增殖和 IFN - γ 分泌。
自然杀伤（NK）细胞在脂质丰富的肿瘤微环境中，因接触肿瘤衍生的氧化低密度脂蛋白（oxLDL），导致激活受体下调，脂质滴积累，线粒体代谢紊乱，细胞毒性颗粒产生减少，表现为功能受损和耗竭表型。
3.2. 磷脂在免疫抑制和治疗耐药中的作用
磷脂代谢在肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药中起关键作用。溶血磷脂酸（LPA）由自分泌运动因子（ATX）产生，可激活 G 蛋白偶联受体（GPCRs），促进癌细胞增殖、存活和迁移，诱导上皮 - 间质转化（EMT），增强转移潜能，还可通过多种机制促进免疫抑制和化疗耐药。
磷脂酰丝氨酸（PS）正常情况下位于细胞膜内叶，在肿瘤细胞和凋亡小体表面外化，作为免疫抑制信号，损害 DC 激活，促进 Tregs 扩增，调节免疫细胞功能，营造免疫抑制微环境，促进肿瘤血管重塑和转移。
其他磷脂如 PC 衍生的溶血磷脂酰胆碱（LPC）可作为趋化因子，调节巨噬细胞极化和中性粒细胞胞外陷阱形成；PE 与自噬依赖性治疗耐药和转移潜能增强有关；鞘磷脂（SM）及其代谢物神经酰胺和鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）在肿瘤进展中起相反作用，S1P 常与肿瘤侵袭性增强和不良临床结局相关。
3.3. 磷脂 - 类二十烷酸轴：COX、LOX 和 CYP 途径驱动癌症免疫抑制
花生四烯酸（AA）作为磷脂衍生的 ω - 6 脂肪酸，经 COX、LOX 和细胞色素 P450（CYP）途径代谢，生成多种具有不同功能的类二十烷酸，在肿瘤进展和免疫逃逸中起重要作用。COX - 2 衍生的前列腺素 E2（PGE2）是研究最多的免疫抑制性类二十烷酸，可促进肿瘤侵袭、血管生成和抗凋亡，通过多种机制抑制抗肿瘤免疫。5 - LOX 途径生成的白三烯和羟基花生四烯酸具有不同的作用，如 LTB4 促进中性粒细胞募集和炎症，12（S） - HETE 和 15（S） - HETE 增强肿瘤细胞黏附和血管生成。CYP 衍生的环氧花生三烯酸（EETs）可促进肿瘤生长和抑制 DC 成熟，同时也激活抗炎的脂氧素，在某些情况下可能平衡促肿瘤作用。
3.4. 铁死亡在脂质代谢和免疫调节的交叉点
铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，与脂质代谢密切相关。关键酶 ACSL4 和 LPCAT3 将 PUFA 整合到膜磷脂中，经 15 - LOX 氧化生成脂质过氧化物，引发铁死亡。铁死亡在癌症中具有双重作用，一方面可作为肿瘤抑制机制，另一方面也参与免疫调节。死亡的铁死亡癌细胞释放脂质衍生物和损伤相关分子模式（DAMPs），可激活 DCs，促进抗肿瘤免疫；但癌细胞也可通过上调谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）抵抗铁死亡。在免疫细胞中，铁死亡影响细胞功能和肿瘤微环境的免疫平衡，如导致 CD8? T 细胞功能下降，而 Tregs 对铁死亡具有抗性，增强其免疫抑制活性。目前，铁死亡诱导与免疫疗法联合的策略正在研究中，以提高癌症治疗效果。
3.5. 外泌体作为脂质驱动的免疫逃逸信使
外泌体是由肿瘤和基质细胞分泌的富含脂质的细胞外囊泡，可在肿瘤微环境中传递生物活性脂质、蛋白质和 RNA，调节细胞间通讯。肿瘤衍生的外泌体携带的脂质如 PGE2 和 LPC 可抑制 NK 细胞活性和 T 细胞功能，外泌体中的胆固醇和鞘脂可改变 CD8? T 细胞代谢适应性，促进免疫耗竭。此外，外泌体还可通过传递抗氧化分子，帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡。脂质代谢通过多种复杂机制影响肿瘤微环境中的免疫动态，靶向这些过程有望增强抗肿瘤免疫和提高免疫治疗效果。
4. 脂质代谢作为肿瘤生物标志物：对癌症诊断和治疗的潜在意义
4.1. 生物标志物的概念
癌症治疗面临着开发有效疗法和实现早期检测、精准诊断等挑战，这在很大程度上依赖于可靠肿瘤生物标志物的鉴定和验证。生物标志物是指在血液、其他体液或组织中发现的能够指示正常或异常过程、疾病状态的生物分子。它在癌症管理中具有重要作用，包括早期检测、患者分层、指导治疗决策和预测治疗反应等。一个有效的生物标志物需经过分析有效性、临床有效性和临床实用性三个阶段的验证。肿瘤代谢是癌症进展的关键特征，脂质代谢重编程在癌症发展中起重要作用，基于脂质的生物标志物在肿瘤组织和血浆中被发现，为非侵入性癌症诊断和监测提供了新机会。
4.2. 脂质生物标志物
脂质种类繁多，给脂质组学分析带来挑战。目前已开发出多种先进技术用于脂质
