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为解决复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗难题，研究人员开展 modakafusp alfa 单药治疗 RRMM 的 2 期剂量优化研究。结果显示不同剂量均有效，高剂量暴露量更高。该研究证实其单药疗效，为 RRMM 治疗提供新思路。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，在全球范围内，每年都有大量患者被诊断为此病。随着医疗技术的进步，虽然 MM 患者的生存率有所提高，但复发 / 难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma，RRMM）仍然是临床治疗中的一大挑战。目前，针对 RRMM 的治疗手段有限，许多患者在经过多线治疗后，病情依旧难以控制，这不仅严重影响患者的生活质量，还大大缩短了他们的生存期。因此，寻找更有效的治疗药物和方案成为医学领域亟待解决的问题。
在这样的背景下，Modakafusp alfa 这种新型免疫细胞因子进入了研究人员的视野。Modakafusp alfa 是一类首创的免疫细胞因子，它能够将干扰素 -α（Interferon-α）定向输送到 CD38 阳性细胞 。前期的 1/2 期试验已经确定了 Modakafusp alfa 在 RRMM 患者中的两个潜在 2 期剂量：每 4 周（Q4W）1.5mg/kg 或 3mg/kg，在接受 1.5mg/kg 剂量治疗的 30 名患者中，总体缓解率（Overall Response Rate，ORR）达到 43%。为了进一步探索 Modakafusp alfa 的最佳治疗剂量，明确其在 RRMM 治疗中的价值，研究人员开展了这项 2 期剂量优化研究（NCT03215030） 。遗憾的是，由于赞助商的战略原因，Modakafusp alfa 的开发被终止，该研究也提前结束，但它所取得的成果依然具有重要意义，相关研究发表在《Blood》杂志上。
研究人员开展的这项研究，是一项随机 2 期试验。研究团队招募了 147 名患有三重耐药疾病且接受过≥3 线先前治疗的患者，将他们按照 1:1 的比例随机分配，分别接受 Modakafusp alfa 120mg（n = 71）或 240mg（n = 75）每 4 周一次的治疗，这两个固定剂量分别相当于每 4 周 1.5mg/kg 和 3mg/kg 。这些患者此前接受过的治疗线数中位数为 6，66% 的患者接受过 5 种及以上药物治疗（penta - exposed），45% 的患者接受过抗 B 细胞成熟抗原（anti - BCMA）治疗 。
在研究过程中，药代动力学研究是关键技术之一。研究人员通过药代动力学研究来分析不同剂量 Modakafusp alfa 在患者体内的暴露情况，以此来评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。同时，研究人员对患者进行随访，记录患者的总体缓解率（ORR）、无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）以及治疗相关不良事件（Treatment - Related Adverse Events，TEAEs）等数据。此次研究的样本队列来源于招募的 147 名符合条件的 RRMM 患者。
研究结果
- 总体缓解率：在 120mg 剂量组和 240mg 剂量组中，经过中位数为 7.3 个月和 7.6 个月的随访后，ORR 分别为 32% 和 41%。这表明两个剂量的 Modakafusp alfa 单药治疗 RRMM 均有一定疗效，且 240mg 剂量组的缓解率相对更高 。
- 无进展生存期：120mg 剂量组的中位无进展生存期为 4.1 个月，240mg 剂量组为 5.3 个月。这意味着接受 240mg 剂量治疗的患者，在更长时间内疾病没有出现进展 。
- 亚组分析：进一步分析发现，未接受过先前 BCMA 治疗的患者，ORR 更高（46% vs 29%）。这提示先前是否接受过 BCMA 治疗可能会影响 Modakafusp alfa 的治疗效果 。
- 不良事件：在 120mg 和 240mg 剂量组中，最常见的治疗相关不良事件是血小板减少症（75% 和 84%；≥3 级，55% 和 61%）和中性粒细胞减少症（68% 和 73%；≥3 级，56% 和 68%）。90% 和 96% 的患者经历了≥3 级的 TEAEs，39% 和 44% 的患者经历了严重的 TEAEs。这说明 Modakafusp alfa 治疗虽然有效，但也伴随着较高的不良反应发生率 。
- 药代动力学：药代动力学研究显示，240mg 剂量组的药物暴露量比 120mg 剂量组高约 2 倍。这解释了 240mg 剂量组在疗效上可能更具优势的原因 。
研究结论与讨论
这项研究虽然提前终止，但依然为 RRMM 的治疗提供了重要信息。研究结果证实了 Modakafusp alfa 单药治疗 RRMM 的疗效，不同剂量均能使部分患者获得缓解，延长无进展生存期。较高剂量（240mg）在总体缓解率和无进展生存期上表现更优，且药代动力学研究表明其药物暴露量更高，这为后续药物剂量的选择和优化提供了参考。同时，研究还发现先前是否接受过 BCMA 治疗会影响 Modakafusp alfa 的疗效，这有助于医生根据患者的既往治疗史更精准地选择治疗方案 。
然而，研究中较高的不良反应发生率也不容忽视。严重的血小板减少症和中性粒细胞减少症可能会影响患者的生活质量，增加感染等并发症的风险。未来的研究需要进一步探索如何降低这些不良反应，例如联合其他药物进行治疗，在提高疗效的同时减轻不良反应。此外，由于研究提前终止，样本量相对有限，研究结果的普遍性可能受到一定影响，后续还需要更大规模的研究来验证这些结论 。
总体而言，该研究为 RRMM 的治疗开辟了新的方向，Modakafusp alfa 作为一种有潜力的治疗药物，其疗效和安全性值得进一步深入研究，这将有助于改善 RRMM 患者的预后，提高他们的生存质量和生存期。
