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这篇综述聚焦异基因造血细胞移植（HCT）。HCT 虽有治愈潜力，但患者面临多种并发症风险，与免疫重建延迟相关。文中探讨胸腺肽在 HCT 后免疫重建中的作用，介绍其临床应用，为改善患者预后提供新思路，值得一读。
引言
异基因造血细胞移植（HCT）是治疗多种血液系统恶性肿瘤和非恶性疾病的潜在治愈方法，但患者在移植后常面临如移植相关死亡率、（机会性）感染、急性移植物抗宿主病（GVHD）和恶性复发等严重并发症，这些并发症与免疫重建（IR）延迟密切相关。特别是移植后前 3 个月 CD4 T 细胞重建延迟，可预测 GVHD、病毒再激活或复发（如急性髓系白血病患者）的发生，且移植后 100 天内 CD4 T 细胞 > 50/μL 是 HCT 预后的重要预测指标，因此促进早期外周 T 细胞扩增对提高 HCT 成功率至关重要。
HCT 后最初几个月 T 细胞重建依赖于输入 T 细胞的外周扩增（PE），而胸腺再生后，胸腺生成可通过产生幼稚 T 细胞进一步支持 T 细胞重建，但胸腺生成通常需要数月甚至数年时间，且对补充 T 细胞受体（TCR）多样性至关重要。
人类胸腺不仅是 T 细胞发育的关键器官，还能产生具有激素样活性的胸腺肽，这些胸腺肽在正常 T 细胞稳态中发挥重要作用，如胸腺素 α-1（Ta1）等主要由胸腺上皮细胞（TECs）产生，可刺激血液和组织中 T 细胞的扩增和调节，因其在 T 细胞稳态和免疫调节中的重要作用，近年来部分胸腺肽重新受到临床关注。然而，目前尚无评估胸腺肽在 HCT 中作用的临床研究，且当前对胸腺功能的监测和研究仍有待完善，因此本文聚焦于胸腺肽在 HCT 后免疫重建中的作用及临床应用进行探讨。
胸腺肽及其临床应用
Ta1
Ta1 源自前胸腺素 α，由 28 个氨基酸组成，N 端乙酰化。在健康个体血清中可检测到其存在，且其水平在女性、老年患者及免疫反应失调患者中略低，在 COVID-19 研究中发现其与体液免疫反应的持续时间相关，提示其对免疫系统正常功能的重要性。
Ta1 具有广泛的生物学活性，可通过与 Toll 样受体 9 和 2 相互作用，促进自然杀伤（NK）细胞、辅助性 T 细胞 1（Th1）、树突状细胞（DCs）和细胞毒性 T 细胞的扩增；增强促炎细胞因子 IL-2 和干扰素 α（IFN-α）的表达，刺激巨噬细胞的吞噬能力和 T 细胞依赖的抗体产生；还能增强干细胞在免疫抑制小鼠中的扩增和分化，上调主要组织相容性复合体 1 类和 2 类以及 β-2 微球蛋白的表达，增强对病毒感染或肿瘤细胞的识别。此外，Ta1 可通过激活浆细胞样 DCs 中的吲哚胺 - 2,3 - 双加氧酶，影响调节性 T 细胞（Tregs）和 IL-10 的产生，从而抑制免疫反应，诱导免疫耐受，避免促炎细胞因子风暴。
合成形式的 Ta1（胸腺法新）已在多种临床疾病中进行评估，如病毒感染性疾病（慢性乙型和丙型肝炎、艾滋病、败血症、COVID-19 等）、免疫缺陷病、衰老相关疾病和癌症等，显示出良好的治疗潜力。在 HCT 相关研究中，对 8 例移植后感染患者皮下注射 Ta1，可增加 IFN-γ、IL-2、IL-10 和 IL-12 水平，但 T 细胞数量无明显变化；在 30 例接受人类白细胞抗原匹配的同胞 T 细胞去除 HCT 的成年患者中，移植后皮下注射 Ta1 16 周，可改善多形核细胞和 DC 功能，加速病原体特异性 CD4+ T 细胞的出现，并降低非复发死亡率；在急性髓系白血病患者中，Ta1 联合表观遗传调节剂地西他滨和西达本胺治疗，可提高生存率，降低复发率，增加效应 T 细胞计数，且未出现明显的 GVHD，表明 Ta1 在临床使用中安全性良好，可能对 HCT 后的免疫重建有积极影响，值得进一步深入研究。
TMD
胸腺调节素（TMD）是通过小牛胸腺部分酸解产生的，由多种胸腺肽组成，分子量在 1 - 10kDa 之间，对 T、B、NK 细胞和骨髓干细胞具有显著的生物学活性。
TMD 可影响 T 细胞的成熟和功能，体外研究显示其可刺激 T 细胞，增加巨噬细胞 - 淋巴细胞培养物中肿瘤坏死因子（TNF）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（CSF）的释放；还能促进 T 细胞和 / 或单核细胞产生骨髓 CSF，间接影响骨髓集落生长；增强人脐血淋巴细胞的 NK 活性，增加巨噬细胞人类白细胞抗原 - DR（HLA - DR）表达和外周血淋巴细胞中丝裂原诱导的 T 细胞增殖；诱导人骨髓粒细胞 / 巨噬细胞前体表面 B 标记的出现和髓系生成；在老年小鼠脾脏细胞实验中，可显著增加 IFN-γ 的产生；在结核分枝杆菌感染小鼠中，与 IL-2 联合使用可逆转 T 细胞无反应性。
在临床应用方面，TMD 已在特应性皮炎、慢性支气管炎、病毒性肝炎、HIV 感染、复发性呼吸道感染（RRIs）和类风湿关节炎等疾病中进行测试。例如，口服 TMD 可使患者的 CD4/CD8 比值恢复正常，增加 HIV 感染患者的 CD4 T 细胞水平，改善症状；还能减轻 RRIs 症状，提高中性粒细胞功能，增加唾液中 CD3 和 CD4 T 细胞计数及 IgA 水平。虽然目前尚无 TMD 在 HCT 中的临床试验数据，但多项研究表明其对放疗和化疗具有保护作用，可增加白细胞水平，对环磷酰胺处理和全身照射（TBI）小鼠具有辐射防护作用，提高化疗和 TBI 小鼠模型的生存率；恢复胸腺切除小鼠的胸腺激素活性，可能对 HCT 患者的预处理诱导的胸腺功能减退有帮助；降低放疗患者白细胞减少的发生率，刺激受辐射小鼠和癌症化疗患者的髓系生成。TMD 通常被认为临床安全性良好，血清半衰期较长，有潜力用于 HCT 治疗，但仍需前瞻性研究进一步验证其作用机制和疗效。
TM
胸腺生成素（TM）是胸腺特有的一种胸腺肽，其活性与年龄、甲状腺激素 T3和 T4的血清浓度相关。在营养不良、营养缺乏、HIV 感染、克氏锥虫感染患者及相关小鼠模型中，循环 TM 水平较低；严重联合免疫缺陷患者在 HCT 前 TM 水平也较低，且锌缺乏患者的 TM 血清水平同样较低，因为锌在胸腺反应中具有重要作用，是 TM 肽的重要组成部分。
TM 具有抗炎特性，可直接或间接调节免疫反应，抑制促炎细胞因子 TNF-α、IL-5、IL-17 和 IFN-γ，抑制 p38、NF-κB 和 JNK 信号通路。在多种动物疾病模型中，TM 发挥了有益作用，如减轻糖尿病和弗氏完全佐剂诱导的小鼠生理损伤、热痛觉过敏和爪肿胀；在无胸腺小鼠中，新生儿 TM 基因治疗可恢复血清 TM 水平，增加促肾上腺皮质激素细胞密度、体积密度和细胞表面积，还可预防一些内分泌和代谢改变。由于其抗炎特性和在无胸腺小鼠中的成功应用，TM 基因治疗在 HCT 治疗中具有潜在价值。有研究监测了免疫缺陷患者 HCT 后的 TM 水平，发现其在移植后淋巴嵌合体形成时升高，但在免疫功能恢复前，这一现象背后的机制仍需更多研究探索。
TMPO
胸腺五肽（TMPO）由 49 个氨基酸组成，在血浆中的浓度范围为 0.25 - 1ng/mL。TMPO 基因可调节细胞周期，影响神经肌肉传递，还可能介导免疫反应，对周围 T 细胞产生影响。在多种癌症中，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等，TMPO 表达上调，其反义 RNA 可与内源性 RNA 竞争，阻止其对下游癌基因表达的抑制作用，因此 TMPO 可作为癌症治疗的靶点和可靠的生物标志物。
在小鼠脾脏或骨髓细胞实验中，TMPO 可选择性诱导 T 胸腺细胞成熟，恢复免疫反应平衡；在胶质母细胞瘤细胞中，缺乏 TMPO 可显著抑制细胞增殖，使细胞周期停滞在 G2/M 期，并促进细胞凋亡；给予 TMPO 可增强小鼠淋巴结和脾脏中周围 T 细胞的增殖反应。
其合成形式胸腺喷丁（TP - 5）在动物模型（大鼠和狗）和人体试验中均显示安全无毒，是一种有效的免疫调节剂，可同时激活不同的 T 细胞亚型。在特应性皮炎患者中，TP - 5 治疗可减少细胞毒性 T 细胞亚群，改善细胞毒性 T 细胞功能；在 DiGeorge 综合征和原发性 T 细胞缺陷患者中也显示出良好的治疗前景，可能用于免疫缺陷患者的治疗，其增加免疫缺陷患者 T 细胞计数和多样性的作用，对 HCT 治疗具有潜在意义，但仍需更多临床研究评估其作用机制和疗效。
THF
胸腺体液因子（THF）是一种免疫调节八肽，目前尚未有其在人血清中内源性水平的报道。THF 在免疫缺陷病、病毒感染（如慢性乙型肝炎）和癌症治疗中展现出潜力。
体外实验表明，THF 可影响 T 细胞的克隆扩增、分化和成熟；对 T 细胞凝集素反应、对绵羊红细胞（SRBC）的抗体反应和整体细胞毒性活性具有积极影响；在自身免疫性大鼠模型中，可降低血清 IL-6 水平，增加 IL-10 水平，对肝损伤和肝纤维化具有有益作用；在小鼠模型中，可增加巨细胞病毒中和抗体，改善早期感染阶段的 NK 活性；在肿瘤小鼠模型中，可上调胸腺细胞和外周血细胞计数，减少转移和局部肿瘤生长；还能使硬化性全脑炎和系统性红斑狼疮患者减少的红细胞玫瑰花结形成细胞数量恢复。
虽然 THF 尚未在 HCT 环境中进行测试，但其他临床研究显示其对 HCT 患者可能有益。例如，THF 可增加感染后减少的 CD4 和 CD8 细胞数量，可能与恢复 IL-2 水平有关；在艾滋病患者中，可改善细胞免疫功能，调节 T 细胞分化，使 Th 和 T 抑制 / 细胞毒性细胞恢复正常；在肿瘤患者或放化疗引起的继发性免疫缺陷患者中，可恢复受损的细胞介导免疫功能；在抗癌化疗方案中加入 THF，可增强抗肿瘤药物活性，修复免疫原性和非免疫原性肿瘤患者预处理对 T 细胞造成的损伤，还能直接刺激髓系干细胞增殖，提高免疫原性肿瘤荷瘤小鼠的总体生存率，因此 THF 具有在 HCT 临床环境中进行测试的潜力。
未来展望和结论
HCT 后威胁生命的并发症（复发、GVHD、机会性感染）迫切需要早期 T 细胞重建。由于新生 T 细胞产生和维持多样化的 TCR 库依赖于胸腺，因此进一步探索胸腺在免疫重建中的作用具有重要意义。
文中所述的胸腺肽与 T 细胞的外周扩增相关，并已在多项临床试验中用于促进 T 细胞的产生、成熟和激活。目前只有 Ta1 在 HCT 环境中进行了评估，但其他胸腺肽在不同患者群体中使用安全，其特性可能对 HCT 患者有益，如恢复 T 细胞计数、调节功能、增强抗肿瘤活性、提高胸腺输出等，还可抑制 GVHD 和复发，促进骨髓恢复和提高总体生存率。
然而，目前 HCT 后免疫重建的机制尚未完全明确，胸腺在预处理、预防和其他治疗引起损伤后的功能和再生仍有许多未知。研究内源性胸腺肽与 T 细胞恢复和功能（包括预后）之间的关系，可为胸腺肽在 HCT 中的临床应用提供进一步的理论依据。同时，内源性胸腺肽水平可定量反映胸腺损伤程度，有助于阐明儿童和成人免疫重建的机制差异，从而识别可能从胸腺激素干预中获益的患者，并结合其他胸腺输出指标，更好地理解保护胸腺功能对激素水平的影响。
综上所述，胸腺肽可能对发育中的和外周的 T 细胞均有积极影响，有望恢复对 T 细胞发育至关重要的胸腺微环境，调节 T 细胞分化和增殖，维持整体内环境稳定。大多数胸腺肽疗法（Ta1、TMD、TMPO 和 THF）已建立安全档案，且在免疫缺陷患者中进行过测试。可先在 HCT 后免疫重建不良（100 天 CD 未 > 50）的患者中进行测试，若安全，再在所有 HCT 受者的临床试验中作为预防性药物使用。在试验过程中，应密切监测患者病毒再激活和预处理相关副作用的发生情况，监测胸腺输出，研究胸腺肽对重建细胞的影响，以确定早期 T 细胞成功恢复的模式，发现新的干预机会。这些试验的新见解将推动更多机制研究和前瞻性试验，聚焦于特定患者胸腺功能的保护，为 HCT 治疗提供更有效的策略。
