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本文聚焦肥胖中巨噬细胞代谢重编程，阐述其在炎症反应和极化中的关键作用。介绍了葡萄糖、脂肪酸、酮体和氨基酸代谢的变化，及其与巨噬细胞极化和炎症的关联，还探讨了未来方向，为肥胖治疗研究提供思路。
引言
肥胖是一种慢性非传染性疾病，过多的身体脂肪会带来诸多健康风险，如 2 型糖尿病、高血压等。其病因复杂，涉及遗传、环境等多种因素。慢性炎症在肥胖及其相关代谢紊乱中起着关键作用，巨噬细胞作为免疫系统的重要组成部分，在其中扮演着重要角色。
巨噬细胞具有多种功能，如调节免疫系统、吞噬异物和呈递抗原等。巨噬细胞的极化状态受周围组织微环境影响，可分为促炎（M1）和抗炎（M2）两种主要表型，但实际情况更为复杂。巨噬细胞的代谢，包括葡萄糖、脂肪酸、酮体和氨基酸代谢，对其极化和功能有着重要影响，在肥胖和胰岛素抵抗中，巨噬细胞的代谢变化备受关注。
葡萄糖代谢
巨噬细胞的葡萄糖代谢包括葡萄糖摄取、糖酵解和氧化等过程。在肥胖小鼠模型中，促炎巨噬细胞中葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）的表达增加，导致葡萄糖摄取增多，糖酵解速率加快，同时伴随着促炎表型的极化、促炎介质的分泌和活性氧（ROS）的生成。过表达 GLUT1 还会使戊糖磷酸途径中间体增加，可能参与触发巨噬细胞的促炎状态。相反，基因敲除巨噬细胞 GLUT1 会减少葡萄糖摄取、糖酵解和戊糖磷酸途径，影响巨噬细胞极化，减轻炎症反应。
虽然巨噬细胞大量表达 GLUT3，但它在肥胖期间巨噬细胞极化中的具体作用尚不清楚。有研究表明，GLUT3 可能在激活白细胞介素 - 4（IL-4）/ 信号转导和转录激活因子 6（STAT6）信号通路中发挥作用，该通路对巨噬细胞的抗炎极化至关重要。
在肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞（ATMs）的活动显著影响全身胰岛素抵抗。ATMs 会采用促炎表型，产生大量炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 6（IL-6），并积累脂质，加剧代谢功能障碍。胰岛素信号可调节巨噬细胞的葡萄糖摄取和代谢，胰岛素抵抗的巨噬细胞中，蛋白激酶 B-2 / 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 - 1（Akt2/mTORC1）信号减弱，但糖酵解却明显增强，呈现出独特的抗炎表型。抑制糖酵解或使用抗氧化剂可限制 GLUT1 介导的促炎极化，表明糖酵解在促进肥胖相关胰岛素抵抗中起关键作用。
糖酵解、线粒体氧化磷酸化和三羧酸循环（TCA）之间存在相互作用，影响巨噬细胞极化。甘油磷酸穿梭（GPS）在调节巨噬细胞极化中具有一定作用，LPS 处理的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中，GPS 的关键酶 GPD2 表达上调，增加了糖酵解通量；而 GPD2 缺陷小鼠的 BMDMs 在 LPS 刺激后，糖酵解速率和炎症反应减弱。此外，GPD1 也可能通过调节甘油三酯和磷脂的合成，影响巨噬细胞极化，但在肥胖中的作用尚不明确。
柠檬酸的产生与乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）有关，可参与 TCA 循环产生 ATP，或作为底物参与代谢调控和蛋白质修饰，支持巨噬细胞激活。柠檬酸经线粒体柠檬酸载体（CIC）转运到胞质后，被 ATP 柠檬酸裂解酶（ACLY）分解为 acetyl-CoA 和草酰乙酸，前者对促炎和抗炎巨噬细胞中某些物质的产生至关重要，后者则有助于 NO 和 ROS 的生成。线粒体乌头酸酶 2（ACO2）可将柠檬酸转化为顺乌头酸，再由免疫反应基因 1（Irg1）进一步转化为衣康酸。衣康酸在调节巨噬细胞功能中发挥重要作用，它可抑制巨噬细胞琥珀酸脱氢酶，减少炎症细胞因子的产生；还可通过多种机制调节炎症反应，如烷基化 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1），影响核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）的降解，进而调节抗氧化和抗炎反应。在肥胖中，Irg1 缺陷小鼠表现出脂质积累、葡萄糖和胰岛素不耐受等症状，而衣康酸衍生物治疗可改善这些症状。
炎症巨噬细胞激活时，TCA 代谢物琥珀酸会积累，增加线粒体 ROS 的产生，激活促炎基因表达。琥珀酸通过琥珀酸脱氢酶（SDH）氧化稳定缺氧诱导因子 1-α（HIF-1α），促进炎症巨噬细胞的糖酵解代谢。此外，琥珀酸还可通过自分泌刺激琥珀酸受体 1（SUCNR1），诱导促炎表型。高血糖会促进小鼠脂肪组织释放琥珀酸，肥胖个体血浆琥珀酸水平升高。SUCNR1 缺陷小鼠的脂肪组织中巨噬细胞和冠状结构减少，葡萄糖耐受性改善；而髓系特异性 SUCNR1 缺失会导致局部促炎状态，破坏葡萄糖调节。
肥胖时，脂肪细胞肥大和增生，导致脂肪组织缺氧，激活 HIF-1α，增强促炎介质的表达，促进巨噬细胞糖酵解。巨噬细胞暴露于饱和脂肪酸（如棕榈酸）会增加糖酵解和 HIF-1α 表达，诱导 IL-1β 产生。巨噬细胞特异性 HIF-1α 敲除小鼠的脂肪组织中 ATM 积累和 IL-1β 产生显著减少，表明巨噬细胞糖酵解和 HIF-1α 在维持肥胖中的低度炎症中起重要作用。此外，肥胖小鼠心脏中 IL-1β 水平升高和促炎心脏巨噬细胞积累，会导致舒张功能障碍和心力衰竭，而减少巨噬细胞、调节巨噬细胞表型等措施可减轻这些影响。
葡萄糖（丙酮酸）氧化过程中，丙酮酸脱氢酶激酶 2（PDK2）和丙酮酸脱氢酶 4（PDK4）通过抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）调节葡萄糖氧化。敲除 PDK2 和 PDK4 可增加巨噬细胞的葡萄糖氧化，防止 LPS + IFN-γ 诱导的促炎极化，改善肥胖小鼠的代谢指标，减少脂肪积累和炎症反应。
神经源性位点 Notch 同源蛋白 1（Notch1）通路可影响巨噬细胞葡萄糖氧化。增强 NOTCH1 细胞内结构域（NICD1）对核和线粒体基因的招募，可加速巨噬细胞葡萄糖氧化；而抑制 Notch 通路或敲低丙酮酸脱氢酶磷酸酶 1（PDP1）则会抑制葡萄糖氧化，促进促炎基因表达。然而，Notch 信号在不同类型巨噬细胞（如 ATMs 和肝巨噬细胞）中的作用差异尚待研究。
葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）调节戊糖磷酸途径的第一步，对巨噬细胞的促炎反应和氧化应激至关重要。肥胖小鼠 ATMs 中 G6PD 水平升高，与促炎基因表达呈正相关。过表达巨噬细胞 G6PD 会增加促炎和促氧化基因的表达，抑制胰岛素敏感性；抑制或敲低 G6PD 则可减少促炎基因表达，阻断 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子 κB（NF-κB）通路的激活，减轻炎症反应。
脂肪酸代谢
营养过剩会引发慢性炎症反应，巨噬细胞在肥胖时会在脂肪组织中积累。在高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖模型中，巨噬细胞通过 C-C 趋化因子受体 2（CCR2）和 CCR5 信号通路募集到脂肪组织，CCR2 信号和 IL-4 受体可促进 ATMs 的增殖。肥胖时，ATMs 呈现出促炎特征，同时脂质代谢途径也显著激活，肉碱棕榈酰转移酶 1（CPT1）在人类 ATMs 中的表达上调，且在肥胖时内脏和皮下脂肪组织中的表达存在差异。体外实验表明，加速线粒体脂肪酸摄取可防止 ATMs 的促炎极化，提示脂肪酸氧化可能在 ATMs 中受损，未代谢脂肪酸的积累可能导致促炎极化。此外，脂肪组织中脂质积累与 ATMs 的极化和泡沫细胞样结构的形成有关，早期脂肪组织扩张时 ATMs 呈抗炎极化，随着脂质积累增加，逐渐转变为促炎极化。
脂肪酸可通过多种途径促进促炎细胞因子的产生和巨噬细胞的促炎极化。例如，肥胖时循环脂肪酸水平升高，可激活脂肪细胞和巨噬细胞中的 TLR4/NF-κB 信号通路，上调促炎细胞因子和趋化因子的表达；还可激活 NOD 样受体家族含 pyrin 结构域 3（NLRP3）炎症小体，促进 IL-1β 和 IL-18 的产生。饱和脂肪酸在这些过程中起主要作用，而不饱和脂肪酸的作用较弱。此外，脂肪酸还可影响单核细胞和巨噬细胞的招募。
巨噬细胞的代谢重编程在肥胖发展过程中持续进行。早期，ATMs 通过激活溶酶体脂质代谢适应脂质丰富的环境；随着肥胖进展，脂肪细胞肥大、坏死，释放的游离脂肪酸、LPS 等激活巨噬细胞的 TLR4，促进促炎细胞因子的分泌，导致胰岛素抵抗。同时，脂肪组织扩张导致缺氧，使巨噬细胞代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解，维持促炎表型。
抑制 CD36 可减轻饱和脂肪酸诱导的巨噬细胞脂质积累和炎症，但在体内模型中，单独靶向 CD36 不足以预防肥胖时巨噬细胞的脂质积累。CD36 还与肥胖时巨噬细胞线粒体 ROS 的产生增加有关，oxLDL 与 CD36 结合可激活 NF-κB，改变线粒体结构和功能，促进超氧化物的产生。
肥胖时，脂肪组织释放的游离脂肪酸会增加肝脏中的脂肪酸摄取和积累。Kupffer 细胞暴露于高水平脂肪酸会刺激 TNF-α 的释放，Kupffer 细胞来源的 TNF-α 可引发肝细胞脂肪变性。甘油 - 3 - 磷酸酰基转移酶 3（GPAT3）在 Kupffer 细胞介导的炎症中起重要作用，GPAT3 基因敲除小鼠可减轻 LPS 诱导的炎症反应和肝损伤，增强线粒体功能。
肠道炎症在肥胖中先于脂肪组织炎症发生，肥胖时肠道中促炎巨噬细胞亚群会扩张。脂质积累可激活肠道巨噬细胞的 TLR4 和 NF-κB 信号通路，促进炎症反应。肥胖还会改变肠道微生物群组成，增加微生物衍生的内毒素（如 LPS）的产生，LPS 可通过受损的肠道屏障进入循环，激活先天免疫途径，促进全身炎症和胰岛素抵抗，还可促使巨噬细胞向促炎表型极化。调节肠道微生物群组成可改善肥胖相关的代谢紊乱和炎症反应。
酮体代谢
酮体是在葡萄糖供应受限（如禁食、剧烈运动或碳水化合物限制）时的重要替代能源，包括 β- 羟基丁酸（βOHB）、乙酰乙酸（AcAc）和丙酮，其中 βOHB 最为丰富。巨噬细胞在 LPS 介导的极化过程中会利用 βOHB 和 AcAc，且更倾向于使用 AcAc。增强循环中 AcAc 水平对饮食诱导的肝纤维化具有保护作用，而缺乏琥珀酰 - CoA：3 - 酮酸 CoA 转移酶（SCOT）的小鼠则失去了这种保护作用。
虽然目前尚无直接研究巨噬细胞酮体代谢对其极化作用的报道，但酮体的信号特性为研究其对巨噬细胞极化的影响提供了线索。βOHB 可限制 NLRP3 炎症小体介导的 IL-1β 和 IL-18 的产生，抑制 NF-κB 通路的激活，从而减轻炎症反应。然而，βOHB 的作用具有复杂性，在某些情况下（如高浓度 βOHB 和低葡萄糖浓度），它可激活巨噬细胞的 NF-κB 信号通路，促进促炎细胞因子的释放。此外，βOHB 还可通过赖氨酸 β- 羟基丁酰化修饰巨噬细胞中的蛋白质，抑制 LPS 诱导的巨噬细胞促炎极化。
氨基酸代谢
谷氨酸在调节细胞能量代谢中起重要作用，肥胖个体血浆谷氨酸水平较高。缺氧可促进白色脂肪细胞中 xCT 介导的谷氨酸释放，招募自然杀伤（NK）细胞，激活的 NK 细胞产生 IFN-γ，进一步激活巨噬细胞，形成双向通路。谷氨酸还可通过参与 TCA 循环的回补反应影响巨噬细胞极化，高浓度的 α- 酮戊二酸（αKG）通过谷氨酰胺分解代谢促进抗炎巨噬细胞的极化，而低 αKG / 琥珀酸比值则增强巨噬细胞的促炎表型。
谷氨酰胺对代谢、免疫和氮平衡至关重要，胰岛素抵抗与血浆中谷氨酰胺、谷氨酸水平及谷氨酰胺 / 谷氨酸比值密切相关。谷氨酰胺影响巨噬细胞极化，抗炎巨噬细胞的极化与谷氨酰胺 - UDP-N - 乙酰葡糖胺途径及谷氨酰胺分解产生的 α- 酮戊二酸有关，而促炎巨噬细胞的极化则与谷氨酰胺依赖的回补反应产生的琥珀酸有关。肥胖个体中谷氨酰胺和 α- 酮戊二酸浓度较低，而琥珀酸浓度增加，促进了促炎巨噬细胞的形成。
精氨酸水平在肥胖和 2 型糖尿病患者中发生改变。增强精氨酸的供应可刺激肥胖大鼠腹膜巨噬细胞的 NO 产生，降低 TNF-α 水平；抑制精氨酸酶可减少巨噬细胞向脂肪组织的浸润，降低促炎细胞因子水平，增加抗炎细胞因子 IL-10 的水平，改善脂肪组织炎症。
支链氨基酸（BCAA）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，可代谢为支链 α- 酮酸（BCKA），再进入 TCA 循环。肥胖和胰岛素抵抗个体的脂肪组织中 BCAA 氧化酶减少，导致 BCAA 水平升高。代谢组学分析表明，BCAA 代谢在巨噬细胞替代极化中显著改变。增强 BCAA 的供应可增加抗炎巨噬细胞相关基因的表达，而抑制 BCAA 的摄取或代谢则会阻碍巨噬细胞的抗炎极化，但肥胖时脂肪组织中 BCAA 代谢的改变如何影响巨噬细胞的 BCAA 氧化和表型仍有待研究。
未来方向
在未来研究中，有多个方面需要进一步探讨。目前对于某些刺激和底物对巨噬细胞极化的影响研究多基于单一因素，尚不清楚这些变化是由刺激的绝对存在还是体内其他因素的相对缺失（即平衡改变）导致的。胰岛素对巨噬细胞代谢和极化有调节作用，但不同肥胖阶段（早期和晚期）的不同胰岛素水平（低血糖和高血糖）如何影响代谢途径的通量尚不明确。此外，单核细胞在循环中的代谢谱对巨噬细胞代谢的影响，以及循环和靶组织内不同刺激对巨噬细胞代谢的差异影响也有待研究。单核细胞早期极化对组织浸润和不同组织中巨噬细胞群体数量的影响也需要进一步明确。不同脂肪库对巨噬细胞功能的影响不同，如棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞对巨噬细胞炎症反应的影响存在差异，但这些差异如何影响巨噬细胞能量代谢尚未确定。
肥胖过程中，不同表型巨噬细胞的代谢谱及其对肥胖发展和严重程度的影响需要进一步表征。不同的血糖控制和减肥方法（如运动、减肥手术和抗糖尿病药物治疗）可影响炎症和巨噬细胞极化，研究这些方法对巨噬细胞能量代谢的影响将为肥胖治疗提供新的思路。
结论
肥胖与巨噬细胞的代谢改变密切相关，这些改变影响巨噬细胞的炎症反应，加剧肥胖和胰岛素抵抗，形成炎症和代谢应激的恶性循环。肥胖时巨噬细胞的胰岛素信号受损，但胰岛素抵抗的巨噬细胞葡萄糖摄取、糖酵解和氧化速率却增强。脂肪酸摄取增加，但氧化未相应增加，导致脂肪毒性。酮体可调节巨噬细胞代谢和极化，且具有浓度依赖性。精氨酸和谷氨酸代谢在促炎和抗炎巨噬细胞中作用不同。未来研究应进一步明确肥胖对不同组织巨噬细胞的影响，以及巨噬细胞代谢变化对其极化的影响，这将有助于揭示新的治疗靶点，减轻肥胖的不良影响。
