综述：GLP-1受体激动剂在肥胖和心血管疾病中双重及三重治疗的演变作用

（编辑推荐）本综述系统阐述了GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）从降糖药物到心血管代谢疾病多靶点治疗的突破性进展，重点解析了"双G"（GLP-1/GIP）和"三重G"（GLP-1/GIP/胰高血糖素）受体激动剂在改善动脉粥样硬化（ASCVD）、射血分数保留型心衰（HFpEF）中的机制证据，包括SUSTAIN-6等关键临床试验数据，为肥胖相关心血管并发症管理提供新范式。

　　

全球超重与肥胖流行病
《世界肥胖地图2024》揭示，全球成人肥胖人口将从2020年的8.1亿激增至2035年的15.3亿，其中79%成年患者和88%儿童患者将集中在低收入国家。这种增长趋势与心血管疾病（CVD）负担直接相关——2015年全球因高BMI导致270万死亡病例，66.3%残疾调整生命年（DALYs）归因于CVD。

肥胖与心血管疾病的病理生理学
内脏脂肪通过释放IL-6、TNF-α等促炎因子建立慢性炎症环境，导致内皮功能障碍和氧化应激。这种代谢紊乱进一步引发胰岛素抵抗、血脂异常和血压升高，形成动脉粥样硬化发展的"恶性循环"。动物模型显示，肥胖小鼠主动脉中VCAM-1表达增加3倍，直接加速斑块形成。

GLP-1RA治疗的机制基础
除经典代谢改善（降低HbA_1c、体重、收缩压），GLP-1RAs通过独特的多器官作用保护心血管：
• 血管效应：增强血流介导的血管舒张（FMD），临床数据显示semaglutide使颈动脉内膜中层厚度（cIMT）减少0.03mm
• 心肌保护：抑制心肌纤维化标志物（TGF-β、胶原I）表达，动物实验中心肌梗死面积缩小40%
• 炎症调控：降低CRP水平达30%，减少单核细胞-内皮细胞粘附

动脉粥样硬化的临床试验突破
SUSTAIN-6试验证实，每周1.0mg semaglutide使2型糖尿病（T2DM）患者主要不良心血管事件（MACE）风险降低26%（HR 0.74）。亚组分析显示该获益与基线BMI无关，提示GLP-1RAs可能存在独立于减重的心血管保护机制。

HFpEF治疗新曙光
STEP-HFpEF试验中，semaglutide使肥胖相关HFpEF患者6分钟步行距离改善40米，同时减轻左心室质量指数（LVMI）达8g/m²。这种改善可能与GLP-1RAs调节心肌能量代谢（提升ATP生成效率15%）和减轻心肌细胞凋亡有关。

未来方向
"双重G"受体激动剂tirzepatide在SURPASS-CT显示更显著的减重效果（-12.4% vs -6.7%），而"三重G"药物retatrutide通过激活β-氧化通路使肝脏脂肪含量降低53%。这些多靶点药物可能重塑肥胖相关心血管疾病的治疗格局。