BCL-2抑制剂Sonrotoclax通过诱导免疫原性铁死亡协同增强放疗抗肿瘤效应

本研究针对肿瘤放疗抵抗及免疫微环境调控难题，揭示了新型BCL-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）通过非凋亡途径增强放疗效果的创新机制。研究人员发现该联合疗法可诱导GPX4抑制依赖性免疫原性铁死亡，激活cGAS-STING通路促进CD8+ T细胞浸润，并促使TAMs向M1型极化。该发现为"放疗+靶向+免疫"三联疗法提供了理论依据，具有重要临床转化价值。

　　

在肿瘤治疗领域，放疗抵抗始终是制约疗效的关键瓶颈。研究表明，放疗后肿瘤细胞中抗凋亡蛋白BCL-2的表达异常升高，这不仅是导致凋亡逃逸的重要原因，还可能影响肿瘤免疫微环境（TIME）的调控。然而，传统BCL-2抑制剂主要通过促凋亡发挥作用，其在免疫调控方面的功能仍属未知。更棘手的是，实体瘤与血液肿瘤存在显著差异，使得BCL-2抑制剂在实体瘤中的应用面临挑战。

山东省肿瘤医院的研究团队在《Cancer Letters》发表的重要成果，首次揭示了新型BCL-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）通过非凋亡机制增强放疗效果的创新途径。研究采用临床样本分析、小鼠模型和分子生物学技术，发现该联合疗法通过双重机制发挥作用：一方面诱导GPX4介导的免疫原性铁死亡，释放DAMPs激活NF-κB通路；另一方面通过cGAS-STING通路促进I型干扰素分泌，最终实现TAMs的M1型极化和CD8⁺ T细胞的活化。

关键实验技术
研究采用5例直肠癌患者放疗前后组织样本进行免疫组化分析，建立CMT-167、MC38和CT26小鼠肿瘤模型，通过流式细胞术检测免疫细胞亚群，利用STING敲除细胞系验证通路机制，并结合TCGA数据库进行生物信息学分析。

Sonrotoclax联合放疗显著抑制肿瘤生长
临床样本和小鼠实验均证实放疗后BCL-2表达上调。联合治疗组肿瘤生长抑制率达68.5%，且依赖完整的免疫系统。机制研究发现，该组合可显著增加肿瘤内Granzyme B⁺ CD8⁺ T细胞比例（3.2倍）和M1型TAMs（2.8倍）。

联合治疗诱导免疫原性铁死亡
蛋白质组学分析显示联合组GPX4表达下降76%，伴随脂质过氧化产物MDA升高4.3倍。透射电镜观察到典型铁死亡形态学特征，且DAMPs（HMGB1、ATP）释放量增加2.1-3.5倍。

cGAS-STING通路激活增强抗肿瘤免疫
联合治疗导致胞质DNA积累3.8倍，激活cGAS-STING通路使IFN-β分泌增加4.2倍。值得注意的是，该通路的激活也导致PD-L1上调，为免疫检查点抑制剂联用提供了理论依据。

讨论与结论
该研究突破性地揭示了BCL-2蛋白在调控免疫原性细胞死亡中的新功能，阐明了"放疗-Sonrotoclax-抗PD-L1"三联疗法的协同机制。特别重要的是，研究发现即使STING通路缺陷的肿瘤，仍可通过铁死亡途径获得疗效，这为精准治疗策略制定提供了重要依据。这些发现不仅为克服实体瘤放疗抵抗提供了新思路，也为BCL-2抑制剂在免疫联合治疗中的应用开辟了新方向。