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胃癌（GC）死亡率高，其肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞作用关键。研究人员开展 GC 细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分子串扰机制研究。发现外泌体 Biglycan（BGN）可驱动巨噬细胞 M2 极化并上调 CXCL10，促进 GC 进展，为 GC 治疗提供新靶点。
在癌症研究的广阔领域中，胃癌一直是一个令人头疼的难题。胃癌是全球范围内发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，5 年总生存率低于 20%。面对如此严峻的形势，探寻胃癌进展的具体机制迫在眉睫。
随着肿瘤免疫疗法的兴起，人们逐渐意识到肿瘤微环境在调节免疫反应对抗癌细胞方面的重要性。肿瘤微环境就像一个复杂的 “战场”，其中巨噬细胞尤其是 M2 型巨噬细胞，通过分泌细胞因子和趋化因子，在调节肿瘤生长中发挥着关键作用，还可能影响胃癌患者的临床特征和预后。同时，外泌体作为细胞间通讯的重要媒介，其在癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞之间的作用也备受关注。然而，胃癌细胞来源的外泌体如何调节巨噬细胞分泌大量细胞因子或趋化因子，这一机制尚未完全明晰。在这样的背景下，研究人员开启了探索之旅。
研究人员开展了关于胃癌细胞与肿瘤相关巨噬细胞分子串扰机制的研究。他们发现，一种名为 Biglycan（BGN）的小富含亮氨酸蛋白聚糖，是胃癌进展中的关键介质。胃癌细胞来源的外泌体 BGN 会被传递到巨噬细胞中，在那里它与 NONO 蛋白结合，进而驱动巨噬细胞向 M2 表型极化，并上调趋化因子配体 10（CXCL10）的表达。升高的 CXCL10 水平又会激活 JAK/STAT1 信号通路，最终促进胃癌细胞的增殖、侵袭和转移扩散。从临床角度来看，BGN 表达升高与胃癌患者的肿瘤晚期阶段以及不良预后相关，这使得 BGN 有望成为一个极具潜力的治疗靶点。这一研究成果发表在《Cancer Letters》上，为胃癌的治疗开辟了新的方向，有助于开发更具针对性的治疗方法，提高胃癌患者的生存率和生活质量 。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。他们收集了 2006 - 2014 年经病理确诊的胃癌患者的新鲜肿瘤标本和匹配的非肿瘤组织，以及正常志愿者和胃癌患者的血液样本。同时，进行了细胞培养实验，还运用纳米颗粒跟踪分析（NTA）技术对分离出的外泌体进行特征分析。
胃癌细胞来源的外泌体促进肿瘤相关巨噬细胞的 M2 型极化
研究人员通过组织病理学分析发现，在胃癌标本中，CD206+ M2 巨噬细胞呈现出与肿瘤分期相关的积累现象。为了深入探究细胞间的通讯机制，他们从胃癌细胞系或 GES - 1 的上清液中分离出外泌体，并利用纳米颗粒跟踪分析（NTA）技术对其特征进行分析，发现这些外泌体直径约为 127.2nm。这一结果表明，胃癌细胞来源的外泌体在肿瘤微环境中可能对巨噬细胞的极化产生重要影响。
讨论
本研究揭示了一种全新的外泌体介导的胃癌发生过程中的细胞间串扰机制。胃癌细胞来源的外泌体 BGN 通过与 NONO 蛋白结合，促进了巨噬细胞向 M2 表型极化并上调 CXCL10 的表达。巨噬细胞分泌的 CXCL10 又能激活 JAK/STAT1 信号通路，进而推动胃癌的进展。研究采用的多组学方法，整合了蛋白质组学分析、功能验证以及临床相关性分析，取得了三项关键进展：一是明确了外泌体 BGN 在胃癌细胞与巨噬细胞通讯中的关键作用；二是揭示了 CXCL10 在这一过程中的重要介导功能；三是为胃癌的治疗提供了 BGN/CXCL10 这一可操作的治疗靶点。这一研究成果不仅为深入理解肿瘤免疫微环境的调控机制提供了新的视角，还为开发针对胃癌的创新治疗策略奠定了坚实的理论基础。未来，有望基于这些发现，开发出更有效的靶向治疗方法，改善胃癌患者的预后，为攻克这一恶性肿瘤带来新的希望。
