靶向USP10-FAK通路增强BCR-ABL+白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性

本研究针对BCR-ABL+白血病患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生耐药性的临床难题，揭示了去泛素化酶USP10通过激活FAK信号通路促进耐药的关键机制。研究人员通过基因敲除和药理学抑制证实，靶向USP10可显著增强TKIs的疗效，并在小鼠模型中验证了联合治疗的生存获益。该研究为克服TKI耐药提供了新靶点，具有重要转化价值。

　　

BCR-ABL⁺白血病（包括慢性髓系白血病CML和急性淋巴细胞白血病B-ALL）是血液系统恶性疾病，其标志性特征是染色体易位形成的BCR-ABL融合基因。虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼（IM）显著改善了患者预后，但耐药性问题始终是临床治疗的"阿喀琉斯之踵"。耐药机制复杂多样，包括BCR-ABL突变、表观遗传改变和替代信号通路激活等。近年来，去泛素化酶（DUBs）在肿瘤发生和耐药中的作用日益受到关注，但USP10在BCR-ABL⁺白血病中的具体功能尚不清楚。

暨南大学附属第一医院的研究团队在《Cell Investigation》发表的研究，系统阐明了USP10在BCR-ABL⁺白血病中的调控机制和治疗价值。研究采用临床样本分析、细胞实验和小鼠模型等多层次方法，结合RNA测序（RNA-seq）和生物信息学分析，发现USP10-FAK信号轴是介导TKI耐药的关键通路。

关键技术方法
研究使用9例CML和6例BCR-ABL⁺ B-ALL患者样本及健康对照，通过qRT-PCR和Western blot检测USP10表达。采用siRNA敲降和过表达慢病毒构建USP10基因修饰模型，CCK-8和流式细胞术评估细胞活力和凋亡。RNA-seq分析差异表达基因，Co-IP验证USP10与FAK相互作用。建立KBM5细胞异种移植小鼠模型评估联合治疗效果。

USP10在BCR-ABL⁺白血病细胞中的异常表达
临床样本分析显示，CML和BCR-ABL⁺ B-ALL患者USP10 mRNA和蛋白水平显著高于健康对照。生存分析证实高表达USP10与B-ALL患者不良预后相关。机制研究发现BCR-ABL可正向调控USP10表达，在转基因小鼠和32D-BCR-ABL细胞模型中均观察到USP10表达上调。

USP10抑制TKI诱导的凋亡和细胞生长抑制
TKIs处理可下调USP10表达，而耐药细胞系K562-R中无此现象。USP10敲降显著增强KBM5和SUP-B15细胞对IM和DAS的敏感性，增加凋亡率并抑制集落形成能力。相反，USP10过表达可抵抗TKI诱导的凋亡，证实其在维持细胞存活中的关键作用。

USP10抑制剂与TKIs的协同效应
抑制剂P22077和Spautin-1呈剂量依赖性抑制白血病细胞活力，与TKIs联用显示强协同效应（SynergyFinder评分>10）。该组合对原代患者细胞和CD34⁺白血病干细胞同样有效，为克服耐药提供实验依据。

USP10促进FAK磷酸化
RNA-seq揭示FAK通路显著富集。Co-IP证实USP10与FAK直接结合，敲降USP10减少p-FAK(Tyr397)水平，而过表达则增强FAK磷酸化。FAK抑制剂PF-562271和VS-6063可模拟USP10抑制效果，与TKIs协同诱导凋亡，阐明USP10通过FAK激活促存活的具体机制。

USP10抑制剂与TKI的体内疗效
KBM5异种移植模型显示，P22077与IM联用较单药显著延长小鼠生存期（p<0.001），降低骨髓CD45⁺白血病细胞比例和脾脏重量，证实联合治疗的临床转化潜力。

研究结论与意义
该研究首次阐明USP10-FAK轴在BCR-ABL⁺白血病TKI耐药中的核心作用：BCR-ABL上调USP10表达→USP10去泛素化并稳定FAK→促进FAK磷酸化→激活下游存活信号→导致耐药。创新性发现包括：1）确立USP10作为独立预后标志物；2）揭示USP10-FAK调控网络；3）提供"TKIs+USP10抑制剂"联合治疗新策略。

研究局限性在于USP10可能通过其他底物（如DNA修复蛋白）参与耐药，且小鼠模型未能完全模拟人类骨髓微环境。未来需开发更特异性的USP10抑制剂，并探索其与第三代TKI普纳替尼的协同效应。该成果为逆转TKI耐药提供了理论依据和潜在治疗靶点，对提高BCR-ABL⁺白血病临床疗效具有重要价值。