SIRT5 介导的去琥珀酰化：肺泡上皮细胞衰老与肺纤维化中线粒体功能的 “守护者”

特发性肺纤维化（IPF）中肺泡上皮细胞（AEC）衰老机制不明。研究人员探究 SIRT5 介导的去琥珀酰化对 AEC 衰老后线粒体功能及肺纤维化的影响，发现 SIRT5 可稳定线粒体功能减轻 AEC 衰老，为 IPF 治疗提供新思路。

　　在生命的长河中，衰老如同一把双刃剑，不仅带来岁月的痕迹，还与众多疾病紧密相连。特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）便是其中之一，它如同隐藏在肺部的 “杀手”，悄无声息地侵蚀着患者的健康。流行病学研究发现，IPF 患者的诊断年龄中位数约为 65 岁，这表明它与衰老密切相关 。此前研究虽已发现肺泡上皮细胞（Alveolar epithelial cells，AEC）衰老在 IPF 发病机制中起着关键作用，会导致促纤维化细胞因子分泌和 fibroblasts 激活，但 AEC 衰老背后的具体机制却如同迷雾，一直未被完全揭开。

线粒体，作为细胞的 “能量工厂”，在细胞生命活动中扮演着至关重要的角色。随着年龄的增长，线粒体似乎也不堪重负，容易出现各种异常，比如线粒体 DNA 损伤、氧化应激、能量代谢失调以及细胞凋亡等。而且，线粒体功能受蛋白质的多种翻译后修饰调控，其中赖氨酸琥珀酰化（Lysine succinylation，K^succ）被认为在维持线粒体形态和功能、选择性降解受损线粒体方面意义重大。AEC 在肺部承担着重要工作，且含有约 50% 的肺线粒体质量，因此，推测 AEC 衰老可能与线粒体中过度的赖氨酸琥珀酰化有关。

SIRT5 是一种线粒体去乙酰化酶，同时具有强大的去琥珀酰化酶活性，能去除蛋白质底物赖氨酸侧链上的琥珀酰基。已有研究表明，sirtuins 与肺纤维化进展相关，但其在肺纤维化中的具体作用尚不明确。基于此，天津医科大学第二医院和四川省人民医院的研究人员开展了一项研究，旨在探究 SIRT5 介导的去 K^succ对 AEC 衰老后线粒体功能和肺纤维化的影响。这项研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上，为理解 IPF 发病机制和寻找潜在治疗靶点带来了新希望。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：一是收集样本，获取了四川省人民医院肺移植科的 IPF 肺组织样本（n = 6）和癌旁对照肺组织样本（n = 6）；二是使用免疫荧光分析，观察 K^succ水平和 SIRT5 蛋白表达情况；三是采用液质联用技术（Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry，LC-MS/MS），对 IPF 患者肺组织中的 K^succ进行全球分析。

下面来看看具体的研究结果：

• 衰老的 AEC 呈现高 K^succ和功能失调线粒体的积累：研究人员收集 IPF 患者肺组织后进行免疫荧光分析，发现与对照组相比，IPF 肺部的 K^succ水平上调，SIRT5 蛋白表达下调。这初步表明，在 IPF 发病过程中，AEC 衰老可能与 K^succ水平异常以及 SIRT5 表达变化有关。
• SIRT5 过表达维持线粒体完整性并减轻 AEC 衰老的纤维化效应：研究人员构建了博来霉素（bleomycin，BLM） - 衰老小鼠模型，通过 LV - SIRT5pcDNA 增加衰老 AEC 中 SIRT5 的表达。结果显示，这一操作维持了线粒体的完整性，减轻了 AEC 衰老引起的纤维化效应。这说明 SIRT5 在维持线粒体正常功能、缓解肺纤维化方面具有积极作用。
• SIRT5 调节 ITGB1 的 K^succ水平并阻断 ITGB1/STAT3 信号通路：研究人员利用 LC - MS/MS 技术对 IPF 患者肺组织进行分析，发现 ITGB1（Integrin beta - 1）上的 238 个 K^succ位点（ITGB1 K238）与 AEC 衰老相关，且该衰老过程伴随着 ITGB1/STAT3 信号通路的激活。进一步研究发现，LV - SIRT5pcDNA 可下调 ITGB1 K238 的 K^succ水平，阻断该信号通路，从而减轻肺纤维化。这揭示了 SIRT5 影响肺纤维化的具体分子机制。

综合研究结果，研究人员得出结论：过度的赖氨酸琥珀酰化（hyperK^succ）是 IPF 发病过程中 AEC 衰老相关线粒体功能障碍的根本原因，而 SIRT5 介导的去 K^succ能够通过稳定线粒体功能，减轻 AEC 衰老和肺纤维化。这一研究意义重大，它不仅揭示了 IPF 发病机制中此前未被发现的关键环节，还为 IPF 的治疗提供了潜在的新靶点 ——SIRT5。未来，或许可以基于此开发出针对 IPF 的新型治疗策略，为众多患者带来新的希望，让他们能摆脱肺纤维化的困扰，重新拥抱自由呼吸的生活。同时，该研究也为其他与衰老和线粒体功能障碍相关疾病的研究提供了参考和借鉴，推动了生命科学和健康医学领域的进一步发展。