综述：醛脱氢酶超家族：结构与功能的相关性及差异

本文聚焦醛脱氢酶超家族，深入探讨其结构与功能的相关性及差异。醛脱氢酶（AlDH）参与众多生化途径，文中详细剖析了两个超家族中各类酶的结构特点、催化机制，还通过系统发育分析揭示其进化关系，为该领域研究提供了全面参考。

　　

醛脱氢酶超家族概述

醛脱氢酶在多种生化途径中发挥关键作用，既参与有机底物的降解，又在生物合成途径中产生醛类中间产物，对构建合成代谢途径意义重大。目前已知的醛脱氢酶大多分属于两个超家族：甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶（GapDH）样酶和 AlDH 样酶。

• 超家族分类依据：在保守结构域数据库中，根据与 NAD (P) 的依赖关系及氨基酸亚基或结构域大小等特征进行分类。GapDH 样酶亚基或结构域约 350 ± 20 个氨基酸，主要参与活化有机酸与相应醛之间的可逆转化或还原反应；AlDH 样酶亚基或结构域约 500 ± 50 个氨基酸，可催化醛不可逆氧化为酸或还原活化酸生成醛1。
• 超家族结构特点：AlDH 超家族结构高度保守，有 N 端结合 NAD (P) 的结构域、含催化中心的结构域以及 C 端参与寡聚化的小结构域。GapDH 超家族的 NAD (P) 结合结构域比 AlDH 超家族小，二者在 NAD (P) 结合方式和保守序列基序上存在差异。AlDH 超家族成员结合 NAD (P) 时，烟酰胺环朝向活性位点的 re 面；GapDH 超家族成员则倾向于 si 面，且其 NAD (P) 结合较弱23。

催化不可逆醛氧化的酶

这类酶主要存在于 AlDH 超家族的 62 个 “标准” 类别中，包含众多已熟知的 AlDH 家族，它们多以四聚体或二聚体形式存在，亚基结构相似，且具有保守的参与辅因子结合和催化的氨基酸残基。

• 不同家族特点：AlDH1 和 AlDH2 家族为同源四聚体，底物范围广，主要区别在于对 NAD?和 NADP?的依赖性及对视黄醛的氧化能力；AlDH3 及相关酶家族为同源二聚体，可氧化多种芳香醛；琥珀酸半醛脱氢酶参与 γ- 氨基丁酸转化为琥珀酸的过程，真核生物和原核生物中的该酶存在差异；γ- 氨基丁醛脱氢酶对 γ- 氨基丁醛氧化具有特异性；2 - 或 4 - 羟基粘康酸半醛脱氢酶分别参与芳香化合物的降解途径；含季胺基团醛的脱氢酶参与特定代谢途径；AlDH11 为非磷酸化甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶，存在于替代糖酵解途径中；芳香醛脱氢酶参与烃类或醇类的降解；苯乙醛和乙醛脱氢酶参与相应醛的代谢；乳醛脱氢酶存在于不同生物的代谢过程中；氧化糖衍生醛的酶参与山梨糖和糠醛的氧化；AlDH15 和 AlDH22 家族可能参与脂质过氧化产生的丙二醛的解毒；长链醛脱氢酶作用于长链醛；Δ?1- 吡咯啉 - 5 - 羧酸脱氢酶参与脯氨酸的合成与降解；Δ?1- 哌啶 - 6 - 羧酸脱氢酶参与赖氨酸的降解；3,4 - 脱氢己二酰 - CoA 半醛脱氢酶参与苯甲酸的有氧降解；α- 酮戊二酸半醛脱氢酶参与多种代谢途径，部分还能催化长链醛的生成；AlDH 结构域融合酶包括 10 - 甲酰四氢叶酸脱氢酶、AlDH16、脯氨酸利用蛋白 PutA 和氧化苯乙烯 - CoA 水解酶和脱氢酶 PaaZ 等，它们具有独特的结构和功能47。
• 催化机制共性：这些酶的活性中心大多包含四个保守氨基酸，形成催化三联体（天冬酰胺、谷氨酸和半胱氨酸），还有一个保守的苯丙氨酸，共同参与催化过程。反应时，醛底物与半胱氨酸形成硫代半缩醛中间体，经 NAD (P)?氧化为硫酯，NADH 释放后，水攻击硫酯使其水解为酸产物56。

还原或可逆的 AlDH

这类酶在催化反应时与不可逆氧化的 AlDH 存在差异，其活性位点的修饰使反应能够可逆进行或实现还原功能。

• 不同家族特点及机制：AlDH6 家族的甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏催化三联体中的谷氨酸，依赖两个精氨酸稳定底物和释放碳酸氢根，可催化甲基丙二酸半醛与丙酰 - CoA 之间的转化；脂肪酸还原酶是生物发光细菌中的异源八聚体复合物，LuxC 亚基负责将脂肪酸硫酯还原为醛；CoA 酰化 AlDH/AlDH20 家族可催化酰基 - CoA 与醛之间的可逆转化，缺乏催化三联体中的天冬酰胺和谷氨酸，有新的氨基酸参与底物和辅因子的结合及催化；AdhE 融合酶是大肠杆菌等细菌中的融合蛋白，可催化乙醇与乙酰 - CoA 之间的可逆转化，其醛脱氢酶部分与 CoA 连接的醛脱氢酶相似；谷氨酰 -γ- 磷酸还原酶参与脯氨酸的生物合成，失去了催化三联体中的部分残基，其活性位点的组氨酸可能参与质子转移89。

属于 GapDH 样超家族的酶

该超家族均为可逆或还原酶，能将活化酸转化为相应的醛，由 N 端 NAD (P) 结合结构域和 C 端催化结构域组成，与 AlDH 超家族在结构和功能上存在一定联系。

• 不同酶的特点及功能：天冬氨酸半醛脱氢酶是同二聚体，在天冬氨酸家族氨基酸生物合成的初始反应中，将天冬氨酸 - 4 - 磷酸还原为天冬氨酸半醛；丙二酰 - CoA 还原酶参与酸热古菌的 CO?固定过程，将丙二酰 - CoA 还原为丙二酸半醛；甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶是糖酵解的关键酶，可催化甘油醛 - 3 - 磷酸与甘油酸 - 1,3 - 二磷酸之间的可逆转化，分为依赖 NAD?和 NADP?的两个亚家族；赤藓糖 - 4 - 磷酸脱氢酶是 GAPDH 的同源物，在吡啶醛生物合成途径中发挥作用；N - 乙酰 -γ- 谷氨酰磷酸还原酶参与鸟氨酸和精氨酸的生物合成，将 N - 乙酰 -γ- 谷氨酰磷酸还原为 N - 乙酰 -γ- 谷氨酰半醛；细菌 / 古菌 LysY-LysW 复合物参与某些细菌和古菌的赖氨酸生物合成途径，将 α- 氨基己二酸磷酸还原为半醛；AAA 还原酶是真菌中参与赖氨酸生物合成的融合蛋白，通过多个结构域协同作用将 α- 氨基己二酸还原为半醛；羧酸还原酶可催化多种有机酸还原为醛，与 AAA 还原酶结构相似；醛缩酶 / 醛脱氢酶复合物参与需氧细菌对甾醇或芳香化合物的降解途径，由醛缩酶和醛脱氢酶亚基组成，二者协同作用将底物氧化为相应的酰基 - CoA 产物1011。

醛脱氢酶超家族的系统发育

通过对 AlDH 和 GapDH 超家族氨基酸序列的收集、比对和分析，构建系统发育树。结果显示，AlDH 超家族中包含还原或可逆酶反应的亚家族靠近树根；GapDH 超家族包含不同的 cd 亚类，部分序列因催化氨基酸缺失可能无功能1213。

总结与结论

醛脱氢酶超家族在基本功能上高度相似，催化不可逆醛氧化的 AlDH 结构和催化残基高度保守。催化可逆反应或还原活化酸的 AlDH 在催化相关残基上有更多变化，这些变化使酶能够适应不同的反应需求。GapDH 超家族的酶在活性位点结构和催化机制上也存在差异，部分酶甚至失去了活性位点的半胱氨酸仍具有催化活性。总体而言，两个超家族比之前认为的更为相似，酶之间的差异主要源于实现不同反应的需求1415。