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心脏疾病危害重大，为探究生长停滞和 DNA 损伤诱导蛋白 45A（GADD45A）在心脏中的作用，研究人员用基因敲除小鼠和人源心脏细胞展开研究。结果发现，Gadd45a 缺失会引发心脏炎症、纤维化和肥大，影响心脏功能。这为心脏疾病治疗提供新思路。
在生命的长河中，心脏如同一位不知疲倦的勇士，日夜不停地为身体输送着血液，维持生命的运转。然而，心脏疾病却如同隐藏在暗处的杀手，时刻威胁着人类的健康。其中，心脏重塑是多种心脏疾病发展过程中的关键环节，它与炎症、纤维化以及心肌细胞的异常变化密切相关，最终可能导致心力衰竭等严重后果。尽管科学家们一直在努力探索心脏疾病的发病机制，但仍有许多谜团尚未解开。生长停滞和 DNA 损伤诱导蛋白 45A（GADD45A）作为一种在多种生理和病理过程中发挥重要作用的蛋白，其在心脏疾病中的功能却鲜为人知。为了揭开这个神秘蛋白在心脏中的 “秘密”，来自西班牙多个研究机构（Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)、Centre for Biomedical Research on Rare Diseases (CIBERER) 等）的研究人员开展了一项深入的研究，相关成果发表在《Cellular and Molecular Life Sciences》杂志上。
研究人员为了探究 GADD45A 在心脏中的作用，采用了基因敲除小鼠模型和人源心脏细胞（AC16 细胞系）进行研究。在实验过程中，他们运用了多种技术方法。在样本获取方面，收集了 59 例主动脉瓣狭窄患者和 30 例对照患者的左心室心肌活检样本，同时准备了 Gadd45a 基因敲除（KO）小鼠及其野生型（WT）同窝小鼠的心脏样本。实验技术上，利用实时定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测基因表达水平，免疫印迹分析（Western blot）检测蛋白水平，通过组织学染色观察心脏组织形态变化，还运用了细胞转染技术来调控 GADD45A 的表达 。
研究结果如下：
- GADD45A 与人类心脏指标的相关性：在人类样本研究中发现，主动脉瓣狭窄患者的 GADD45A 表达水平低于对照组。进一步分析表明，GADD45A mRNA 水平与左心室质量指数呈负相关，与二尖瓣环平面收缩期位移（MAPSE）呈正相关，同时与转化生长因子 β1（TGFβ1）表达呈负相关，与丝氨酸 / 苏氨酸激酶 AKT3 等多种蛋白表达存在相关性。这说明 GADD45A 可能与心脏结构和功能以及纤维化进程密切相关。
- GADD45A 对人心脏 AC16 细胞炎症和纤维化的调节作用：在人源 AC16 细胞实验中，GADD45A 基因沉默导致基质金属肽酶（MMP）2 和 MMP9 mRNA 水平降低，TGFβ1 表达增加。而 GADD45A 过表达则能部分阻止肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）诱导的促炎和促纤维化基因表达增加，表明 GADD45A 在人类心脏细胞中对炎症和纤维化具有重要的调节作用。
- Gadd45a 基因缺失对小鼠心脏代谢的影响：在小鼠实验中，Gadd45a 基因缺失的小鼠出现低血糖和肝糖异生减少的现象，同时与脂肪酸摄取和利用相关的基因表达降低，部分过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）及其靶基因表达也下调，但未发现氧化应激和线粒体功能相关基因的改变，这表明 Gadd45a 基因缺失影响了小鼠心脏的代谢功能。
- Gadd45a 基因缺失诱导小鼠心脏炎症和纤维化：Gadd45a 基因缺失的小鼠心脏中，一些促炎和促纤维化标记物的表达增加，包括平滑肌肌动蛋白 α2（αSMA）、激活转录因子 4（ATF4）等，同时伴有心肌纤维化的加重。进一步研究发现，核因子 -κB（NF-κB）、激活蛋白 - 1（AP-1）和信号转导及转录激活因子 3（STAT3）等转录因子被激活，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路也被激活，这揭示了 Gadd45a 基因缺失引发心脏炎症和纤维化的潜在分子机制。
- Gadd45a 基因缺失导致小鼠心脏肥大：Gadd45a 基因缺失的小鼠出现心脏肥大，表现为心脏重量与体重、胫骨长度的比值增加，心肌细胞增大，心脏肥大分子标记物如肌球蛋白重链 7（Myh7 或 β-Mhc）和利钠肽 B（Nppb 或 Bnp）表达增加。机制研究发现，AKT 和 MAPK 信号通路激活，而 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）信号通路受到抑制，同时心肌细胞凋亡增加，这些因素共同促进了心脏肥大的发生。
- Gadd45a 基因缺失对小鼠心脏功能的影响：通过超声心动图检测发现，Gadd45a 基因缺失的小鼠左心室肥厚，表现为室壁厚度增加和左心室质量增加，但左心室射血分数（EF）等指标显示其收缩功能暂时得以保留，心脏输出量增加，这表明 Gadd45a 基因缺失对小鼠心脏功能产生了显著影响。
研究结论表明，GADD45A 在心脏中起着至关重要的保护作用。Gadd45a 缺失会导致小鼠心脏出现炎症、纤维化、肥大以及代谢失调，进而对心脏形态和功能产生负面影响。在人类中，GADD45A 与心脏功能和结构相关指标的相关性也与小鼠实验结果相契合。这一研究成果不仅加深了人们对心脏疾病发病机制的理解，还为心脏疾病的治疗提供了新的潜在靶点。未来，针对 GADD45A 的研究有望开发出更有效的治疗策略，为心脏疾病患者带来新的希望。同时，研究也存在一定的局限性，如未研究 GADD45A 缺失在雌性小鼠中的影响，未来需要进一步深入研究以完善对 GADD45A 在心脏疾病中作用的认识 。
