综述：间充质干细胞在皮肤衰老和损伤中的作用：近期临床前和临床研究的见解

本文聚焦皮肤衰老与损伤，深入探讨间充质干细胞（MSCs）及其衍生物在此过程中的作用。MSCs 凭借其再生特性，在抗皮肤衰老治疗中展现出巨大潜力。但目前研究存在样本量小、程序不规范等问题，未来还需进一步探索1238。

　　

皮肤衰老

皮肤作为人体最大的器官，承担着免疫、感觉、体温调节和排泄等重要功能。随着年龄增长，皮肤会逐渐衰老，这一过程受多种因素影响，且有着复杂的病理生理机制3。

皮肤衰老的类型

皮肤衰老可分为内在和外在皮肤衰老。内在皮肤衰老（又称自然衰老）由年龄、性别、种族和色素沉着异常等不可改变的因素导致，主要发生在防晒部位。其组织学变化显著，皮肤基底层细胞增殖减少，致使表皮变薄，涉及的细胞包括成纤维细胞、角质形成细胞和黑素细胞等。与年轻皮肤相比，内在衰老皮肤的肥大细胞、成纤维细胞减少，弹性和胶原纤维稀疏，真皮 - 表皮连接的蛋白质组成改变，如整合素 β₄、层粘连蛋白 - 332、IV、VII 和 XVII 型胶原的蛋白质分布明显减少，这些变化导致皮肤结构完整性丧失、脆性增加。外在表现为皮肤苍白、干燥、松弛，出现细纹，且比外在衰老皮肤的下垂程度更明显，还可能伴有雀斑和一些良性肿瘤456。

外在皮肤衰老主要由营养、接触污染物、紫外线辐射、吸烟和压力等可改变的因素引起，其中紫外线辐射是重要因素，常引发光老化。与内在皮肤衰老不同，紫外线辐射会使表皮增厚，这是因为角质层的角质形成细胞桥粒无法降解。同时，光老化还会导致表皮角质形成细胞分化和基底表皮增殖受损，真皮 - 表皮连接减弱，出现弹性组织增生、胶原纤维断裂、蛋白聚糖和糖胺聚糖增加、黑素生成增多以及炎症细胞增多等变化，临床表现为皮肤蜡黄、松弛、干燥、萎缩，有粗大皱纹，下垂相对不明显，还可能出现不规则色素沉着的雀斑和癌前皮肤病变789。

皮肤衰老的病理生理学

皮肤衰老与多种因素和过程相关，这些因素通过改变分子和细胞过程，导致皮肤衰老的可见表现。

1. 细胞外基质（ECM）和基质金属蛋白酶（MMPs）：ECM 对维持组织结构完整性至关重要，其主要成分如胶原蛋白、弹性纤维等的变化与皮肤衰老密切相关。随着年龄增长，人体补充胶原蛋白的能力每年以 1 - 1.5% 的速度下降，这是细纹和皱纹产生的原因之一。MMPs 水平随年龄和长期紫外线辐射增加，它能降解 ECM 中的胶原蛋白和弹性纤维。研究发现，衰老皮肤中 MMP 活性升高，导致胶原纤维断裂，而这与真皮成纤维细胞大小的年龄相关减少有关。此外，紫外线辐射可通过激活芳烃受体（AhR）等途径，增加 MMP2 表达，促进皱纹形成，而 AhR 拮抗剂可改善这一情况，表明 AhR 可能是抗衰治疗的潜在靶点101112。
2. 氧化应激：当活性氧（ROS）产生超过细胞的抗氧化能力时，就会发生氧化应激。紫外线辐射、污染物等多种因素可诱导皮肤产生 ROS。人体虽有抗氧化机制，但氧化应激仍会通过多种途径促进皮肤衰老，如减少胶原蛋白合成、刺激胶原蛋白降解、引发炎症、损害蛋白酶体功能、损伤 DNA 和缩短端粒等1314。
3. DNA 损伤：DNA 常受到物理和化学损伤，而基因组稳定性的维持是一个持续过程。衰老的一个重要标志是基因组不稳定，DNA 损伤的积累会推动衰老进程，并与多种年龄相关疾病有关。在皮肤中，紫外线辐射可直接或间接损伤表皮干细胞（ESCs）的 DNA，导致细胞周期检查点激活、干细胞微环境受损、真皮成纤维细胞损伤、MMPs 上调和糖基化积累等，最终导致 ESC 耗竭和 ECM 完整性受损1516。
4. 晚期糖基化终末产物（AGEs）：AGEs 是脂质或蛋白质与还原糖发生不可逆非酶促反应的产物，来源包括内源性和外源性。AGEs 在皮肤中的积累与年龄相关，它会导致 ROS 产生，引发氧化应激，还会引起蛋白质结构和功能异常，与皮肤衰老的多个方面相关，如损害表皮屏障功能、影响伤口愈合、破坏角质形成细胞结构、促进黑素生成，以及导致真皮中成纤维细胞凋亡和纤维收缩破坏，进而导致表皮变薄、炎症、皮肤对光老化的易感性增加和加速光老化诱导的衰老1718。

间充质干细胞（MSCs）的治疗特性

MSCs 是一种多能成体基质 / 干细胞，可从人体多个部位获取，如脂肪组织、羊水、骨髓、牙髓、脐带血等。其治疗潜力在多种疾病的研究中得到探索和证实，在临床试验中常用的来源有骨髓（BM - MSCs）、围产期组织（PT - MSCs）和脂肪组织（AT - MSCs）。MSCs 具有抗炎、免疫调节、抗氧化、组织营养等多种特性，能分泌多种可溶性因子，其分泌产物如细胞外囊泡（MSC - EVs）、生长因子、趋化因子、细胞因子和调节蛋白等，是潜在的无细胞治疗选择192021。

间充质干细胞在皮肤衰老中的应用

随着人们对皮肤衰老关注度的提高，MSCs 及其衍生物因其抗衰效果在皮肤年轻化领域受到广泛关注。

临床前研究

1. 使用条件培养基（CM）的研究：多项研究表明，不同来源的 MSCs 的 CM 具有抗皮肤衰老的作用。如生物反应器培养的人脐带间充质干细胞（hUC - MSCs）的 CM，能保护人成纤维细胞免受 UVB 诱导的细胞死亡，促进生长因子分泌和前胶原生成，还具有抗氧化和抗黑素生成作用。人脂肪间充质干细胞（AT - MSCs）的 CM 能调节 UVB 辐射相关的信号通路，促进抗氧化反应，增强胶原蛋白合成，抑制 MMP - 1 表达。胎儿真皮 MSCs 的 CM 可改善化学诱导衰老的成人真皮成纤维细胞的衰老状态，人骨髓间充质干细胞（hBM - MSCs）的 CM 能有效修复 UV 诱导的皮肤损伤，促进皱纹消除222324。
2. 使用细胞外囊泡（EVs）、外泌体（EXs）和分泌组的研究：UCMSCs 释放的 EXs，尤其是经转化生长因子 - β（TGF - β）刺激的 EXs，能促进成纤维细胞迁移，增加弹性蛋白和总胶原蛋白的释放，抑制 HaCaT 细胞衰老和凋亡，对光老化皮肤具有抗炎和抗氧化作用。AT - MSCs 的 EXs 可减少光老化大鼠皮肤的表皮厚度，增加真皮厚度，调节胶原蛋白和 MMPs 的表达252627。
3. 使用全细胞的研究：hUC - MSCs 在体外可促进人皮肤成纤维细胞（HDF）迁移，抑制 ROS 产生，逆转衰老和氧化标记物的过表达；在体内可改善裸鼠皮肤衰老模型的皮肤质地，减少皱纹，增强胶原蛋白生成和真皮厚度。AT - MSCs 能改善豚鼠光老化色素沉着模型的色素沉着，调节相关细胞因子和信号通路。此外，研究还发现核受体相互作用蛋白 1（Nrip1）在调节 AT - MSCs 功能和延缓皮肤衰老中起重要作用，牙龈来源的 MSCs 的 EVs（GMSC - EVs）能抑制氧化应激诱导的细胞衰老，对皮肤衰老和年龄相关的血管功能障碍有潜在治疗作用282930。

临床研究

众多临床研究显示，MSCs 及其衍生物在改善皮肤衰老方面具有显著效果。如自体脂肪来源的干细胞（AD - SCs）皮内注射可减少皱纹，缩小面部毛孔；脐带间充质干细胞（UC - MSCs）的 CM 联合微针治疗妊娠纹，患者和医生满意度较高；hUC - MSCs 的 CM 联合微针治疗面部皮肤衰老，能显著改善皮肤亮度和质地；羊膜液来源的 MSCs 的 CM（AFMSC - CM）联合微针治疗，可促进面部皮肤的真皮结构重塑313233。

此外，MSC - EVs 可促进皮肤细胞增殖和迁移，减少炎症，抵抗氧化应激；水解胶原蛋白寡肽（HCOPs）与 UC - MSC - EXs 联合使用，能增强细胞增殖、迁移和胶原蛋白生成，减少氧化应激和炎症；AT - MSCs 分泌组通过微针或分数 CO₂激光递送，可改善面部皮肤的光老化；AT - MSCs 注射可恢复光老化皮肤的弹性蛋白基质；外用 AT - MSC - CM 联合烟酰胺，可改善激光治疗后皮肤的老化症状；人脐带血来源的 MSCs 的 CM（USC - CM）可增加皮肤真皮密度，具有抗皱作用；表皮祖细胞（EPC - CM）来源的 MSCs 的 CM 可改善皮肤皱纹和质地；脂肪抽吸物中的基质血管成分（SVF）或扩增的 AT - MSCs 用于面部皮肤衰老治疗，可改善皮肤结构；纳米脂肪来源的干细胞（NDSCs）有助于皮肤年轻化和面部轮廓重塑；AT - MSC 培养基的蛋白质提取物经微针应用，可改善亚洲人皮肤的多项指标343536。

结论

皮肤衰老受多种内在和外在因素共同作用，这些因素相互关联，通过 AGEs 和 ROS 积累、氧化应激、DNA 损伤等机制，导致细胞衰老、干细胞耗竭、炎症、MMPs 增加和 ECM 成分降解等，最终使皮肤出现衰老特征37。

许多研究对 MSCs 及其衍生物的抗皮肤衰老作用进行了探索，涉及多种来源的 MSCs 和不同的给药途径，且常与其他物质或程序联合使用。虽然这些研究取得了一些有前景的结果，但目前仍面临缺乏大规模临床研究和标准化治疗程序等挑战。未来研究应扩大样本量，比较不同 MSCs 产品、来源和给药途径的安全性和有效性，制定标准化的治疗程序和指南，以推动 MSCs 在皮肤衰老治疗中的广泛应用3938。