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本文聚焦衰老过程中的生物随机性，以秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）为模型，从分子、细胞等层面探究其对衰老的影响。研究发现多种随机因素影响寿命，这有助于理解人类衰老，为个性化医疗研究和干预提供新思路。
引言
衰老生物的发病率和死亡率存在差异，即便基因相同、环境受控的个体，寿命也有很大不同。比如人类同卵双胞胎和实验室的秀丽隐杆线虫，其寿命的遗传度较低，而寿命变异系数（CVLS）在不同物种及基因相同个体间变化很大。美国国立衰老研究所的秀丽隐杆线虫干预测试计划（CITP）表明，约 58.4% 的个体寿命变异由未知因素导致，凸显寿命的随机性。
秀丽隐杆线虫因可自交产生基因相同个体、环境易控制、衰老研究基础好等特点，成为研究衰老随机性的理想模型。生物随机性指生物体内看似随机、无法归因于基因或环境差异，但会影响细胞或机体生理（如衰老）的因素。本综述旨在探讨秀丽隐杆线虫中随机因素对衰老的影响，为研究人类衰老提供参考。
秀丽隐杆线虫和哺乳动物衰老结果中的随机性
机体健康
在研究秀丽隐杆线虫衰老的细胞和组织病理生物学时，发现随机过程对其寿命影响显著。中年至老年的同基因秀丽隐杆线虫群体中，存在三种不同的运动行为类型：A 类持续正弦运动、B 类受刺激才运动、C 类受刺激仅头部或尾部运动。随着年龄增长，线虫从 A 类向 C 类转变，且这种行为衰退速度在同基因群体中差异很大，表明随机因素在衰老相关运动 / 行为衰退中起重要作用。
对不同运动类别的同龄线虫进行单虫蛋白质组分析发现，它们在蛋白质组水平上遵循相似的衰老轨迹，但速度不同。A、B、C 三类线虫的蛋白质组变化轨迹相似，主要区别在于变化速度。这支持了所有动物遵循相同衰老轨迹，但速度不同的假设，说明细胞和亚细胞水平的随机过程对衰老相关运动衰退进程影响重大。
新研究方法进一步证实衰老相关功能衰退的随机发生。跟踪个体线虫发现，虽然成年初期所有线虫健康水平相同，但衰老衰退速度各异。而且，短寿命线虫在健康状态不佳的时间占比更小，死亡时表型更健康；高分辨率视频研究则表明，短寿命线虫在衰老表型变化空间中进展更快，但变化特征与个体寿命相关。
利用微流控装置测量秀丽隐杆线虫肌肉力量和动态功率发现，个体间肌肉力量的异质性随年龄增加，至成年第 14 天开始下降，且发病率起始时间个体差异大。多种表型可预测同基因群体中线虫的寿命，如体型大小、年龄色素积累等，这些都反映了细胞和分子水平随机事件对衰老的影响。
器官和组织 —— 神经系统
衰老在不同组织类型中的速度不同。电子显微镜和组织特异性启动子控制的 GFP 报告基因研究显示，秀丽隐杆线虫神经系统随年龄增长无明显物理退化，而肌肉则出现明显衰退，且这些现象在同基因个体间表现出随机性。
近年来研究发现，衰老会使线虫神经系统发生随机变化，如突触完整性恶化、神经元突起分支增加、神经元活动改变等，这些变化会导致热趋化行为衰退，表明随机神经元信号可能导致个体衰老结果差异。此外，过表达热休克因子 1（hsf - 1）会使线虫出现长寿和标准寿命两种群体，暗示神经功能改变中的随机因素对个体衰老有重要影响。
与哺乳动物相比，秀丽隐杆线虫神经系统结构曾被认为基本不变，但近期研究发现其左右同源神经元对及其靶点存在变异。哺乳动物大脑发育过程中，细胞迁移的不精确性为大脑皮层发育增加了随机成分，人类大脑不对称性大多遗传度低，可能由发育随机性或环境因素导致。秀丽隐杆线虫也有少量神经元左右不对称现象。
研究大脑衰老多样性很重要，因为许多神经病理在个体间差异大。如阿尔茨海默病（AD），患者疾病进展差异大，受遗传、环境和可能的随机因素影响。利用秀丽隐杆线虫研究蛋白质稳态疾病发现，即使控制遗传和环境变量，病理和功能衰退仍存在随机变异，如转基因线虫中淀粉样 β 蛋白（Aβ）聚集和多聚谷氨酰胺重复序列聚集都具有随机性。
发育和生殖
秀丽隐杆线虫的发育曾被认为是高度有序的过程，但后续研究发现存在一定变异。例如，生殖细胞基因表达在个体间存在差异，后代发育和生长速度也不同，年轻母亲的后代在多个特征上存在缺陷，这可能与卵黄蛋白原供应有关。此外，某些基因突变的不完全外显以及细胞命运的决定也具有随机性。
在生殖方面，秀丽隐杆线虫的生殖能力通常受精子限制，而哺乳动物（如小鼠和人类）的卵母细胞数量随年龄呈指数下降，人类卵巢卵泡数量阈值影响月经周期，进而决定绝经时间。个体间出生时的原始卵泡数量差异很大，这可能与原始生殖细胞（PGCs）迁移和选择淘汰等随机过程有关。
寿命变异的随机来源
转录
基因表达谱分析技术可用于研究衰老过程中的转录随机性。同基因秀丽隐杆线虫的基因表达谱显示，其不仅与年龄有关，还与行为衰退的随机性相关。许多基因的表达随年龄变化，部分基因通路的表达也随年龄增加，如细胞死亡、线粒体功能和胶原蛋白代谢相关通路。
一些微小 RNA（miRNAs）的表达水平可预测秀丽隐杆线虫个体的寿命，如 mir - 71、mir - 246 和 mir - 239 等，它们可能通过调节胰岛素 / IGF - 1 样信号通路影响寿命。随机单等位基因表达（RMAE）在同基因群体中也会导致个体差异，在秀丽隐杆线虫中，两种 H3K9 组蛋白甲基转移酶调节 RMAE，其可能影响寿命。
单细胞转录组测序发现，近一半的转录组在衰老过程中基因表达差异增加，体细胞和生殖细胞转录本的解耦是寿命变异的重要原因，生殖系对野生型动物寿命变异的贡献约为 58%。大规模筛选还发现 40 个基因可解释至少 10% 的基因表达变异，这些基因主要调节生殖系到体细胞的 mRNA 含量，但仍有一半的寿命变异无法解释。
蛋白质稳态机制
在秀丽隐杆线虫中，热休克蛋白 HSP - 16.2 的表达可预测寿命。给予成年转基因线虫热休克刺激后，HSP - 16.2 的表达在个体间差异显著，高表达个体寿命更长且耐热性更强。HSP - 16.2 表达的随机性可能源于蛋白质生产机制的差异或热休克时 HSP16.2 含量的偶然变化。
后续研究发现，细胞产生蛋白质和降低蛋白质周转的能力是 HSP - 16.2 表达变异的主要来源，热感受神经元 AFD 的活动和胰岛素 / IGF - 1 样信号通路调节 HSP - 16.2 的表达。此外，HSP - 16.2 的随机基础表达也可预测寿命，高表达个体寿命更短，可能与蛋白质稳态能力崩溃有关。
在果蝇和哺乳动物中，热休克蛋白表达变化也与衰老和疾病相关。果蝇中，热休克蛋白表达可作为衰老和死亡率的生物标志物；哺乳动物中，热休克蛋白表达和活性改变与多种年龄相关疾病有关，但它们是否是衰老结果随机性的来源尚待研究。
氧化还原稳态和病原体感染
发育过程中的应激经历可能促进长寿。表达氧化还原状态报告基因的同基因秀丽隐杆线虫群体在幼虫 2 期（L2）氧化还原状态差异显著，L2ox个体平均寿命比平均氧化还原状态个体延长 18%，且热休克和氧化应激后的存活率更高。这可能是由于氧化还原诱导的硫醇修饰调节了 COMPASS 复合物的活性，进而影响 H3K4 三甲基化。
超氧化物歧化酶（SOD - 3）的表达可预测秀丽隐杆线虫的剩余寿命，但 SOD - 3 活性本身并不延长寿命。食物病原体的致病性会影响 SOD - 3 表达与寿命的相关性，肠道中 SOD - 3 表达与寿命相关，可能是因为对食物致病性的不同反应导致 daf - 16 活性差异，进而影响 SOD - 3 表达。
宿主 - 病原体相互作用也是衰老随机性的来源，肠道内细菌数量可作为线虫剩余寿命的弱预测指标。但食物致病性对寿命变异的影响存在争议，一些研究发现降低食物致病性虽能延长寿命，但不影响个体间寿命差异。此外，代谢差异如脂质滴积累也可预测寿命，但其与衰老随机性的关系尚待研究。
结论
生物随机性在生物学多个层面存在，对衰老过程影响深远。研究秀丽隐杆线虫有助于理解随机过程对衰老、健康和疾病的作用，并为研究人类衰老提供参考。未来研究应进一步阐明衰老随机性的机制，特别是表观遗传变异的作用。单细胞基因组学技术将推动该领域发展，深入研究随机事件对衰老和健康结果的影响，有助于更好地控制老年健康。
