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本文聚焦口服 PCSK9 抑制剂研究进展。降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对预防动脉粥样硬化性心血管疾病意义重大，PCSK9 是 LDL-C 的重要调节因子。目前已研发多种口服小分子，如 Enlicitide decanoate 和 AZD0780，早期研究成果良好，有望成为便捷降脂疗法。
降低 LDL-C 对心血管疾病防治的重要性
降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在减少动脉粥样硬化性心血管疾病风险方面至关重要。LDL-C 作为血脂的关键成分，当其水平过高时，会逐渐在血管壁沉积，引发一系列炎症反应和血管病变，是导致动脉粥样硬化形成、心血管疾病发生发展的重要危险因素。所以，有效降低 LDL-C 水平，是心血管疾病防治的关键环节。
PCSK9 在调节 LDL-C 水平中的作用及现有治疗手段
前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）是循环 LDL-C 水平的重要调节因子。它主要通过与肝脏表面的 LDL 受体结合，促使 LDL 受体降解，减少肝脏对血液中 LDL-C 的摄取，进而使血液中 LDL-C 水平升高。目前，经批准用于靶向 PCSK9 的治疗方法主要是注射用生物制剂。这些注射剂虽在降低 LDL-C 方面有一定效果，但注射给药方式可能给患者带来不便，如需要专业人员操作、患者依从性较差等问题，因此研发口服 PCSK9 抑制剂具有重要的临床意义。
口服 PCSK9 抑制剂的研究现状
近年来，科研人员致力于口服 PCSK9 抑制剂的研发，已成功开发出多种小分子化合物。
- Enlicitide decanoate（曾用名 MK - 0616）：研究表明，Enlicitide decanoate 能显著降低 LDL-C 水平，与基线相比，最大降幅可达 66%。它具有良好的安全性和耐受性，在人体试验中，未出现严重不良反应，这为其后续临床应用奠定了坚实基础。此外，通过与癸酸钠制成特定制剂，有效提高了该药物的生物利用度，使药物能更好地被人体吸收利用，发挥降低 LDL-C 的作用。目前，针对 Enlicitide decanoate 的多项临床试验正在进行中，其中包括评估药物最终治疗效果的结局试验。这些试验将进一步验证其在临床治疗中的有效性和安全性，为该药物能否正式应用于临床提供重要依据。
- AZD0780：AZD0780 是另一种具有潜力的口服小分子 PCSK9 抑制剂。研究发现，它可使 LDL-C 水平降低 52%。值得一提的是，AZD0780 可在他汀类药物治疗的基础上使用。他汀类药物是临床常用的降脂药，但部分患者在使用他汀类药物后，LDL-C 水平仍未达标。AZD0780 与他汀类药物联合使用，为这部分患者提供了新的治疗选择，有望进一步降低他们的心血管疾病风险。
- 其他小分子：除了 Enlicitide decanoate 和 AZD0780，科研人员还发现了其他一些具有抑制 PCSK9 潜力的小分子化合物。然而，由于各种原因，如在临床试验中出现疗效不佳、安全性问题或药代动力学性质不理想等，部分小分子的研发进程被迫停止。这也反映出新药研发的复杂性和挑战性，需要科研人员不断探索和优化。
口服 PCSK9 抑制剂的前景展望
从早期研究结果来看，口服 PCSK9 抑制剂展现出了令人期待的前景。如果后续结局试验结果呈阳性，意味着将有一种安全、有效且使用方便的口服降脂疗法问世。与现有的注射用 PCSK9 抑制剂相比，口服制剂具有明显优势，患者无需频繁前往医院接受注射，可自行在家服药，大大提高了治疗的便利性和患者的依从性。这将使得更多患者能够接受有效的 LDL-C 降低治疗，对于控制高胆固醇血症、预防动脉粥样硬化性心血管疾病的发生发展具有重要意义，有望为心血管疾病防治领域带来新的突破。
