胰岛素抵抗：1 型糖尿病患者血小板高反应性的关键调控因素 —— 为心血管风险防治带来新曙光

1 型糖尿病患者心血管风险增加，胰岛素抵抗影响不明。研究人员以 “Double diabEtes and adVErse cLinical Outcome: identification of mechanistic Pathways”（DEVELOP）研究参与者为样本，探究血小板功能。结果显示胰岛素抵抗加剧血小板高反应性，为防治提供新思路。

　　在糖尿病的庞大 “家族” 中，1 型糖尿病一直是个特殊的存在。它就像隐藏在患者身体里的 “定时炸弹”，悄无声息地增加着心血管疾病的风险，尤其是当胰岛素抵抗出现时，这种风险更是呈指数级上升。以往，虽然大家都知道糖尿病与血栓形成的关系密切，但对于 1 型糖尿病中血小板在血栓形成过程里扮演的角色，却如同雾里看花，只知其一不知其二。而血小板，这个在血液中看似不起眼的 “小角色”，实际上在心血管健康中有着举足轻重的作用，它的异常活动很可能就是打开 1 型糖尿病患者心血管疾病大门的 “钥匙”。于是，为了揭开这层神秘的面纱，来自英国利兹大学利兹心血管与代谢医学研究所等机构的研究人员，踏上了探索之旅，相关研究成果发表在《Diabetologia》上。

研究人员开展的这项研究主要运用了多参数流式细胞术和全注释形状约束树（FAUST）机器学习工具这两种关键技术。样本来源于 “Double diabEtes and adVErse cLinical Outcome: identification of mechanistic Pathways”（DEVELOP）研究中的 1 型糖尿病患者，同时招募了健康志愿者作为对照。

下面来看看具体的研究结果：

• 1 型糖尿病患者与健康对照者的血小板激活情况：研究发现，在基础状态下，1 型糖尿病患者的血小板就表现出不寻常的 “活跃”。像 CD62P、PAC - 1 和 PS 这些血小板激活标志物的表达水平，明显高于健康对照者。而且，当用激动剂刺激时，1 型糖尿病患者的血小板对刺激更为敏感，PAC - 1 结合和 PS 暴露增加得更为显著，这表明 1 型糖尿病患者的血小板在基础状态下就部分激活，且对激活刺激的反应更强烈。
• 胰岛素抵抗对 1 型糖尿病患者血小板激活的影响：研究人员根据估计葡萄糖处置率（eGDR）将 1 型糖尿病患者进行分层。结果显示，在基础状态下，胰岛素抵抗严重（eGDR<6 mg kg^-1 min^-1）的患者，其血小板激活标志物的表达比其他两组更高。在用不同激动剂刺激后，胰岛素抵抗严重的患者血小板的 CD62P、PAC - 1 和 PS 表达也更高，这说明胰岛素抵抗会加剧 1 型糖尿病患者血小板的激活。
• 1 型糖尿病患者与健康对照者的血小板抑制情况：在对血小板抑制的研究中发现，1 型糖尿病患者的血小板对前列环素（PGI₂）的敏感性降低。虽然在 CD62P 表达上，1 型糖尿病患者和健康对照者对 PGI₂的敏感性差异不明显，但在 PAC - 1 和 PS 暴露方面，1 型糖尿病患者的血小板对 PGI₂抑制的敏感性显著降低，这意味着 1 型糖尿病患者的血小板对 PGI₂的抗血栓作用反应较弱。
• 胰岛素抵抗对 1 型糖尿病患者血小板抑制的影响：进一步研究胰岛素抵抗对血小板抑制的影响时发现，胰岛素抵抗会使 1 型糖尿病患者血小板对 PGI₂的抑制作用更弱。在不同浓度 PGI₂处理后，胰岛素抵抗严重的患者血小板的 CD62P、PAC - 1 和 PS 抑制效果明显不如胰岛素敏感性正常的患者，这表明胰岛素抵抗与 1 型糖尿病患者血小板对 PGI₂敏感性降低密切相关。
• 胰岛素抵抗对血小板亚群动态变化的影响：研究人员利用 FAUST 分析发现，1 型糖尿病患者存在 8 种血小板亚群，且胰岛素抵抗严重和正常胰岛素敏感性的患者血小板亚群分布不同。在基础状态下，胰岛素抵抗严重的患者 P8 亚群（静息血小板）比例更低，P3 亚群（仅 α - 颗粒分泌的血小板）比例更高。刺激后，两组血小板亚群发生重塑，但差异不显著。而在 PGI₂处理后，胰岛素抵抗严重的患者 P2 亚群（α - 颗粒分泌且整合素 α_IIbβ₃激活的血小板）水平更高，P3 亚群水平更低，这表明胰岛素抵抗会改变血小板亚群动态变化，影响血小板功能。

综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次详细地描绘了 1 型糖尿病患者血小板的异常特征，发现其在基础状态下就处于激活状态，刺激后过度激活，对抑制反应减弱，而胰岛素抵抗更是进一步加剧了这种异常表型。这不仅为理解 1 型糖尿病患者心血管疾病风险增加的机制提供了新视角，也为未来的临床治疗指明了方向。比如，临床医生可以通过检测 eGDR 来评估患者的血栓风险，对于胰岛素抵抗严重且血小板高反应性的患者，采取个性化的胰岛素增敏辅助治疗和抗血栓治疗，从而降低心血管疾病的发生风险。不过，目前仍有一些问题有待解决，比如这些血小板异常与未来心血管疾病风险的确切关系还需要进一步研究，未来还需结合体内外研究来探索恢复正常血小板生理功能和降低血栓风险的方法，但这并不影响这项研究为 1 型糖尿病心血管疾病防治带来的重要突破。