EIF2A：胰岛 β 细胞的 “救星”，打破翻译抑制困境

为探究内质网（ER）应激下胰岛 β 细胞的存亡机制，研究人员利用多种细胞和小鼠模型开展关于真核翻译起始因子 2A（EIF2A）的研究。结果发现 EIF2A 可保护 β 细胞并缓解翻译抑制，为糖尿病治疗提供新靶点。

　　在糖尿病中，内质网（ER）应激诱导的未折叠蛋白反应对胰岛 β 细胞的存活率起着关键作用。真核翻译起始因子 2A（EIF2A）被认为在细胞应激时能独立于真核翻译起始因子 2α 亚基（EIF2S1）介导翻译起始，但它在 β 细胞中的作用尚未得到全面研究。

在体外实验中，研究人员使用了 MIN6 细胞、原代小鼠胰岛以及获得知情同意的人胰岛。他们用毒胡萝卜素（1 μmol/L）或与牛血清白蛋白（BSA）复合的棕榈酸（0.5 mmol/L）诱导内质网应激，并通过瞬时转染和慢病毒感染进行转基因传递。在体内实验方面，将在大鼠胰岛素启动子控制下表达 EIF2A 或绿色荧光蛋白（GFP）的腺相关病毒颗粒，经导管内注射给 6 周龄雌性 Akita 小鼠，这些小鼠被随机分为三组（两个队列，n=10 - 11）。实验过程中会采集小鼠尾血，用于测量单点血糖以及进行葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验。

研究结果显示，相较于其他组织，EIF2A 在人和小鼠胰岛中的蛋白丰度和特异性都很高。研究人员借助 STRING 和 AlphaFold 下拉实验预测相互作用蛋白和结合伴侣，并通过免疫共沉淀验证了 EIF1AX。毒胡萝卜素和棕榈酸均可显著提高 MIN6 细胞、小鼠胰岛和人胰岛中 EIF2A 的 mRNA 和蛋白水平。单独敲低 EIF2A、相关因子 EIF2D 或同时敲低二者，都不足以引发细胞凋亡。相反，瞬时或稳定过表达 EIF2A 能保护 MIN6 细胞、原代小鼠胰岛和人胰岛，使其免受内质网应激诱导的、依赖半胱天冬酶 - 3（caspase - 3）的细胞凋亡。从机制上讲，在毒胡萝卜素处理的 MIN6 细胞或人胰岛中，EIF2A 过表达会降低内质网向细胞核信号转导 1（ERN1，也称为肌醇需求酶 1α 或 IRE1α）的表达。在体内实验中，胰岛 β 细胞特异性过表达 EIF2A 的病毒可减轻 Ins^Akita/WT小鼠的内质网应激，改善胰岛素分泌和葡萄糖耐量。EIF2A 过表达还显著增加了参与 mRNA 翻译的基因表达，降低了促凋亡基因（如 Aldh1a3）的表达。对过表达 EIF2A 的人胰岛进行蛋白质组学分析，发现其与核糖体和内质网中蛋白质加工相关的通路发生了显著变化。值得注意的是，尽管内质网应激会诱导 EIF2S1 磷酸化，但 EIF2A 仍能阻止未折叠蛋白反应过程中整体蛋白质合成的下降。EIF2A 的保护作用与 ISRIB（一种抵消 EIF2S1 磷酸化作用的药物）的保护作用具有叠加效应。过表达 EIF2A 的细胞中翻译因子 EIF2B5 的表达更高，这可能是这些细胞未出现翻译抑制的原因。

综上所述，EIF2A 是保护胰岛 β 细胞、规避 EIF2S1 介导的翻译抑制的新靶点。