综述：胆固醇代谢与肿瘤治疗的研究进展

这篇综述系统阐述了胆固醇代谢（包括合成、摄取、转运等）在肿瘤发生、进展及治疗中的作用，重点探讨了胆固醇通过调控细胞增殖、免疫逃逸和耐药性（如PD-L1/CRAC、SREBP-2、HMGCR等通路）影响肿瘤生物学行为，并总结了靶向干预策略（如他汀类、SQLE抑制剂）的临床潜力。

　　

背景

胆固醇作为脊椎动物细胞膜的关键组分，不仅维持膜结构与流动性，还通过代谢重编程参与肿瘤发生。胆固醇代谢包括内源性合成（甲羟戊酸途径，HMGCR为限速酶）和外源性摄取（如LDL/HDL），其衍生物如氧固醇（27-OH-Chol）和类固醇激素可调控肿瘤细胞增殖、侵袭及微环境免疫应答。

胆固醇代谢重编程概述

肿瘤细胞通过上调HMGCR和LDLR等分子加速胆固醇获取，同时抑制外排蛋白（如ABCA1）以维持高胆固醇状态。SREBP-2/LXR/NF-κB等转录网络动态调控这一过程，而SR-B1介导的HDL-C摄取在ccRCC等肿瘤中成为主要胆固醇来源。

胆固醇与肿瘤恶性生物学行为

细胞增殖：SQLE通过激活MAPK信号促进结直肠癌（CRC）进展；KLF13则通过抑制HMGCS1抑制CRC生长。细胞周期：ACAT1抑制剂阿伐麦布（avasimibe）通过PPARγ诱导膀胱癌（BLCA）G₁期阻滞。转移与免疫逃逸：胆固醇通过ERRα上调MMP9促进乳腺癌转移，而肿瘤分泌的胆固醇可激活CD8⁺T细胞的XBP1-PD-1轴导致耗竭。

胆固醇代谢与肿瘤耐药

耐药机制多样：EGFR-TKI耐药肺癌中胆固醇/EGFR/Src通路激活ERRα；卵巢癌通过SR-B1增加胆固醇摄取以抵抗铂类化疗。干预策略如吉非替尼联合匹伐他汀可通过抑制YAP通路逆转耐药。

靶向胆固醇代谢的抗肿瘤治疗

合成抑制：他汀类（如辛伐他汀）虽在临床试验中效果有限，但SQLE抑制剂特比萘芬（terbinafine）在CRC中显示潜力。联合治疗：依折麦布（ezetimibe）阻断NPC1L1抑制前列腺癌血管生成；溶酶体自噬抑制剂联合UGCG抑制剂可克服黑色素瘤耐药。

未来方向

需优化他汀类给药策略（如纳米载体），并探索外源性胆固醇摄取靶点（如PCSK9）。大型临床试验验证联合疗法（如免疫检查点抑制剂）将是重点。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持结论）