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宫颈癌（CC）转移是治疗难题，其淋巴结转移与预后密切相关。研究人员开展 “基质刚度对 CC 进展影响及 Piezo1 作用” 的研究，发现 CC 转移灶更硬，基质刚度经 Piezo1 促癌细胞迁移侵袭，为 CC 治疗提供新靶点。
宫颈癌是常见妇科癌症，在发展中国家，它是女性癌症死亡的第二大原因。目前，宫颈癌治疗面临的主要挑战是转移，尤其是淋巴转移，这与患者预后紧密相关。然而，由于对宫颈癌淋巴结转移（LNM）了解有限，至今尚无有效的治疗策略来预防或抑制其转移。同时，肿瘤刚度在宫颈癌恶性程度和预后中的作用也不明确。在此背景下，武汉大学人民医院的研究人员开展了相关研究，旨在探究细胞外基质（ECM）刚度如何促进宫颈癌转移，该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。通过收集武汉大学人民医院妇产科手术患者的宫颈癌组织（获取患者书面知情同意和医院伦理委员会授权），运用原子力显微镜（AFM）测量组织的杨氏模量，以此来量化组织的硬度。利用 Transwell 实验、免疫荧光、蛋白质免疫印迹（Western blot）分析等体外实验方法，评估 Piezo1 的功能。此外，还建立了裸鼠异种移植模型，进行体内实验，以验证基质硬度对宫颈癌进展和 Piezo1 的影响。
研究结果如下：
- 转移灶与非转移灶的硬度差异：通过对宫颈癌组织的研究发现，有淋巴结转移的原发性宫颈癌刚度高于无淋巴结转移的原发性宫颈癌。这一结论是通过对患者组织的检测得出，LOXL2 在淋巴结转移阳性的宫颈癌中表达更高，且转移灶的细胞外基质（ECM）沉积和胶原蛋白交联更多，导致组织硬度增加。
- 基质刚度对癌细胞的影响：在体外实验中，制备了胶原包被的聚丙烯酰胺水凝胶（PA gel）系统模拟软硬不同的基质。结果显示，在硬基质上培养的 HeLa 和 SiHa 细胞形态呈多边形和梭形，细胞骨架组装增加，迁移和侵袭能力更强。同时，硬基质刺激使癌细胞中 Piezo1 的表达增加，表明基质刚度可激活 Piezo1 并促进宫颈癌细胞的迁移和侵袭。
- Piezo1 对癌细胞的作用：用 10μM Yoda1 激活 Piezo1 通道后，伤口愈合实验和 Transwell 实验证实，Piezo1 激活显著增强了 HeLa 和 SiHa 细胞的迁移和侵袭能力。相反，在 HeLa 和 SiHa 细胞中敲低 Piezo1 后，细胞的迁移和侵袭能力明显下降。
- ECM 刚度与 Piezo1 的关系：敲低 Piezo1 后，在硬基质上培养的 HeLa 和 SiHa 细胞迁移和侵袭能力受到抑制，而在软基质上培养的细胞则无明显差异。这表明 ECM 刚度通过 Piezo1 调节宫颈癌细胞的迁移和侵袭。
- 体内实验验证：在裸鼠异种移植瘤实验中，使用 LOXL2 抑制剂处理后，肿瘤负担减轻，基质刚度降低，同时 Piezo1、MMP2 和 MMP9 的表达水平下降。这进一步证明了基质刚度在体内可调节 Piezo1 的表达，并影响肿瘤的侵袭性。
研究结论表明，该研究系统地阐述了 LOXL2 介导的基质硬化在宫颈癌恶性进展中的关键作用。LOXL2 通过促进胶原蛋白交联增加基质刚度，进而上调机械敏感离子通道 Piezo1 的表达水平。这不仅揭示了组织机械性能驱动肿瘤进展的新机制，还确立了 Piezo1 作为抑制宫颈癌转移治疗靶点的重要潜力。研究提示，靶向 ECM 刚度，如使用 LOXL2 抑制剂，可能是一种有效的宫颈癌治疗策略，为宫颈癌的临床治疗提供了新的方向和理论依据。
