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子宫内膜癌（EC）全球女性发病形势严峻，且与强直性脊柱炎（AS）关系存争议。研究人员运用孟德尔随机化分析，发现 AS 与整体 EC 或子宫内膜样组织学 EC 无显著关联，但与非子宫内膜样组织学 EC 存在因果联系。为临床诊疗提供参考。
在女性健康的领域中，子宫内膜癌（Endometrial Cancer，EC）宛如一颗潜藏的 “定时炸弹”，时刻威胁着女性的生命安全。据统计，它在全球女性恶性肿瘤中排名第六，2020 年就有大约 42 万新发病例，近 10 万人因此失去生命 。近三十年来，其发病率更是像坐了火箭一样，飙升了 1.3 倍，肥胖、人口老龄化等因素都是这股 “邪恶势力” 的帮凶 。不仅如此，初潮过早（≤12 岁）、绝经晚（≥55 岁）、多囊卵巢综合征等情况，也会让女性患 EC 的风险大大增加。
而强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）作为一种常见的自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases，ADs），影响着全球 5 - 8% 的人口 。免疫系统一旦 “失控”，就会像脱缰的野马，错误地攻击人体健康细胞，引发慢性炎症。有意思的是，人们发现 ADs 患者似乎更容易患上各种癌症，但这到底是免疫系统 “捣乱”，还是因为治疗时使用的免疫抑制疗法在作祟，一直是个未解之谜。就拿 AS 和 EC 的关系来说，不同研究得出的结论大相径庭，有的说 AS 患者患 EC 风险降低，有的说两者没明显差异，还有的研究显示毫无关联 。这些矛盾的结果，就像一团迷雾，让科研人员摸不着头脑。为了拨开这团迷雾，浙江省同德医院妇科的研究人员严品顾、邵玉佩等人开展了一项研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上 。
这项研究采用了孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析方法。MR 分析就像是科研人员手中的 “特殊武器”，利用孟德尔遗传定律，把自然发生的基因变异当作 “小助手”（工具变量，Instrumental Variable，IV），去推断暴露因素和研究结果之间的因果关系，这样就能巧妙地避开观察性研究中容易出现的反向因果偏差和混杂因素的干扰 。研究人员从公开数据中获取了 AS 和 EC 的全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）汇总数据，其中 AS 数据来自 FinnGen 联盟，包含 1462 名患者和 164,682 名对照，以及 16,380,022 个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）；EC 数据来自一项 meta - GWAS，涵盖 12,906 例 EC 病例和 108,979 名欧洲血统的对照 。接着，按照一系列严格标准挑选出用于分析的 IVs，比如要求 SNPs 与 AS 在全基因组水平显著相关（P < 5×10-8）、次要等位基因频率（Minor Allele Frequency，MAF）>0.01 等 。然后，借助 R 语言中的 TwoSampleMR 包，用四种方法对 AS 和 EC 的关系进行两样本 MR 分析，还做了敏感性分析，包括评估异质性、检测水平多效性、识别潜在异常值等 。
研究结果令人眼前一亮。在 IVs 选择方面，研究人员成功挑选出 13 个相关 SNPs，这些 “小助手” 的平均 F 统计量为 301.93，表明它们 “工作能力” 不错 。MR 分析结果显示，AS 与子宫内膜样组织学 EC（OR = 0.99，95% CI 0.97 - 1.01，P = 0.35）以及整体 EC（OR = 0.99，95% CI 0.98 - 1.01，P = 0.34）之间，并没有遗传因果关系 。然而，AS 却和非子宫内膜样组织学 EC（OR = 1.05，95% CI 1.01 - 1.10，P = 0.02）存在因果关联，也就是说，AS 是这种类型 EC 的一个风险因素 。其他方法如 MR Egger、加权中位数、加权模式等的分析结果，也进一步印证了这一结论。敏感性分析也传来 “好消息”，研究发现整个分析过程不存在显著异质性和水平多效性，而且也没有异常值干扰结果 。
研究人员表示，他们的研究就像一把钥匙，为解开 AS 和 EC 之间的关系之锁提供了新的思路。与以往观察性研究不同，MR 分析受混杂因素和反向因果偏差的影响较小，结果更可靠 。研究虽然发现了 AS 和非子宫内膜样组织学 EC 之间的因果关系，但背后的机制还不清楚 。一种猜测是，AS 患者体内升高的促炎细胞因子（如 TNF - α、IL - 6）可能会 “助力” 非子宫内膜样组织学 EC 肿瘤的发生；另一种可能是，长期的免疫抑制疗法会削弱免疫系统对肿瘤的 “侦查” 能力 。不过，这些都还只是猜测，需要更多研究来证实 。
这项研究也有自己的 “小缺点”。研究对象局限于欧洲血统人群，能不能把结论推广到其他人群还得谨慎考虑；研究虽然找到了因果关系，但无法深入解释背后的机制；研究只关注了部分与 AS 和 EC 相关的 SNPs，可能无法全面代表所有基因变异；而且 EC 的 GWAS 数据还停留在组织病理学层面，未来或许可以引入最新的分子分类，比如癌症基因组图谱亚型，进一步验证研究结果 。
总体而言，这项研究意义非凡。它明确指出 AS 与整体 EC 或子宫内膜样组织学 EC 没有显著联系，但和非子宫内膜样组织学 EC 存在显著因果关系。这一发现就像为临床医生点亮了一盏灯，提醒他们在治疗 AS 患者时，尤其是针对非子宫内膜样组织学 EC，要提高警惕，加强监测和预防。也为后续研究指明了方向，鼓励科研人员继续探索 AS 和 EC 之间的关联以及背后的深层原因，为攻克这两种疾病带来新的希望。
