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本文聚焦肺部传染病的治疗与预防，综述可吸入纳米药物（NPs）的应用。阐述其优势、不同类型 NPs 的研究进展，探讨配方策略、临床现状及挑战，并提出未来研究方向，为肺部传染病的治疗提供新思路。
肺部传染病现状与治疗困境
肺部作为呼吸系统的关键器官，时刻暴露于空气中的有害物质和病原体之下，使得肺部感染成为一个严峻的全球性健康问题。细菌、病毒和真菌等病原体引发的常见肺部感染，像肺炎、肺结核（TB） ，以及与慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化（CF）相关的细菌性疾病，常常危及生命。例如，COVID-19 疫情由 SARS-CoV-2 病毒引发，迅速在全球蔓延，造成了巨大的人员伤亡和社会经济影响；还有禽流感，同样给人类健康带来了严重威胁。
在治疗方面，口服药物虽广泛用于全身性治疗，但许多用于肺部感染的抗菌药物属于生物药剂学分类系统（BCS）中的 II 类或 IV 类药物，存在溶解度低、胃肠道吸收差、生物利用度低的问题。此外，口服抗菌药物还面临酶促降解、pH 介导的降解、靶向性差以及非选择性药物分布导致的潜在毒性等挑战。
吸入疗法与纳米颗粒的应用优势
吸入疗法因能将治疗药物直接送达肺部感染部位，相比口服或静脉注射具有独特优势。肺部的特殊解剖和生理特征，如肺泡上皮表面积大、局部酶活性较低、可绕过肝脏首过代谢等，为吸入疗法提供了良好的基础。然而，吸入疗法也面临一些挑战，比如颗粒药物递送系统会被肺泡巨噬细胞快速清除，药物在支气管树中的沉积效率低、可能发生降解以及靶向性不高等问题。
纳米颗粒（NPs）在药物递送领域展现出巨大潜力，其能够增强药物跨生物屏障的摄取，实现控释，并促进位点特异性、靶向性的细胞内递送，从而降低药物剂量以达到理想的治疗效果。NPs 可以通过调整自身的物理化学性质，如大小、形状、表面电荷和脂质溶解度，或者与靶向基团结合，来克服常见的生理屏障，减少从呼吸道的快速清除，因此非常适合用于治疗肺部传染病。
用于肺部给药的纳米颗粒类型及研究进展
- 脂质体和脂质纳米颗粒：脂质体和脂质 NPs 是研究最多的肺部给药载体。Arikayce? 作为首个且目前唯一获得 FDA 批准的可吸入纳米药物，用于治疗鸟分枝杆菌复合体（MAC）肺部疾病；Linhaliq?是一种环丙沙星脂质体制剂，虽在临床试验中用于治疗非囊性纤维化支气管扩张（NCFB）相关的铜绿假单胞菌感染，但因 FDA 的负面反馈，其上市申请被撤回。此外，脂质体和脂质 NPs 还被广泛研究用于治疗其他肺部感染，包括 TB、MAC、真菌和病毒感染等，并且在增强疫苗效力方面也表现出良好的前景。
- 聚合物纳米颗粒：聚合物 NPs 也被用于治疗和预防肺部传染病，如 PLGA、壳聚糖、海藻酸盐和葡聚糖 NPs 等。这些 NPs 能够负载多种抗生素，在对抗耐药细菌、增强免疫反应和提高疫苗效力方面展现出显著潜力。不过，基于聚合物 NPs 的产品目前尚未上市。
- 无机纳米颗粒：无机 NPs 在肺部感染治疗中的研究相对较少。例如，磁性氧化铁（Fe3O4）NPs 负载万古霉素，可用于治疗细菌性肺炎，对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）具有较强的抗菌活性；多孔硅 NPs 负载串联肽，在治疗铜绿假单胞菌感染方面表现出良好的安全性和有效性。但无机 NPs 的生物积累和对健康细胞的潜在毒性限制了其广泛应用和临床转化。
可吸入纳米药物的配方策略
- 影响肺部分布的因素：可吸入 NPs 在肺部的有效分布受生物屏障和物理化学性质的影响，其中颗粒大小是关键因素。质量中位空气动力学直径（MMAD）在 3 - 5μm 的颗粒主要沉积在中央气道，1 - 3μm 的颗粒更适合深入肺部（肺泡空间），MMAD 大于 5μm 的颗粒倾向于沉积在上呼吸道，小于 1μm 的颗粒则容易被呼出。
- 吸入装置与配方：肺部给药可通过液体或固体制剂产生气雾剂，主要的医疗雾化装置有雾化器、压力定量吸入器（pMDIs）和干粉吸入器（DPIs）。雾化器中，振动筛网雾化器因能精确递送、效率高且对纳米制剂的完整性影响小，被认为是最适合给药的装置；DPIs 在配方过程中，干燥方法对最终产品的性质起着关键作用，喷雾干燥是常用的方法，但也面临一些挑战，如对热敏性化合物的适用性问题。
可吸入纳米药物的临床试验与市场现状
截至 2024 年 12 月，虽然纳米药物在肺部感染治疗方面的研究不断增加，已有许多相关研究进展到临床试验阶段，但只有 Arikayce? 获得了 FDA 的吸入给药批准。目前，大多数用于肺部感染的纳米药物处于 I 期、II 期和 III 期临床试验阶段，研究主要集中在脂质基 NPs 和蛋白质 NPs，给药途径以肠胃外给药为主，其次是吸入给药。
结论与未来展望
尽管在纳米颗粒治疗和预防肺部疾病方面有大量研究，且 Arikayce? 已获批上市，但在转化研究方面仍存在显著差距。未来，需要优化吸入装置和配方参数，进一步研究 pMDIs 和 DPIs 在纳米制剂中的应用；开发更准确的临床前模型，利用先进技术预测纳米药物在人体中的反应；探索宿主导向疗法和纳米颗粒与抗生素的联合治疗，以应对微生物耐药性问题；加强对聚合物 NPs 等其他类型纳米颗粒的临床研究和药代动力学研究，推动可吸入纳米药物的临床转化。
