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先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者常伴神经精神疾病风险增加，但因果关系不明。研究人员通过孟德尔随机化（MR）研究，分析 CYP21A2 基因表达与神经精神疾病关联。发现肾上腺 CYP21A2 下调降低阿尔茨海默病（AD）风险、增加自闭症谱系障碍（ASD）风险，为 CAH 治疗和精神健康监测提供依据。
在医学研究的广阔领域中，先天性肾上腺皮质增生症（Congenital Adrenal Hyperplasia，CAH）就像一座神秘的冰山，其表面症状为皮质醇合成受损和肾上腺雄激素过度产生，而潜在的神经精神问题更是给患者带来沉重负担。以往的研究发现，CAH 患者出现各种精神疾病的风险明显高于普通人，如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑症、抑郁症等。这些患者不仅要承受身体上的病痛，还要面对精神上的折磨，严重影响生活质量。但令人困扰的是，这些观察性研究无法确定 CAH 与神经精神疾病之间的因果关系，就像在迷雾中摸索，找不到清晰的方向。同时，遗传、环境和生活方式等因素在其中的复杂相互作用也未被完全理解，这给相关疾病的治疗和干预带来了巨大挑战。
为了驱散这团迷雾，吉林大学第一医院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 CAH 中最主要的 21 - 羟化酶缺乏（21 - Hydroxylase Deficiency，21 - OHD，占所有 CAH 病例的 95 - 99%），利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）的研究方法，深入探索 CYP21A2 基因表达与十种常见神经精神疾病之间的因果关系。这十种疾病涵盖了神经发育、神经退行性和应激相关的多种病理类型，包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）、自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）、双相情感障碍（Bipolar Disorder，BIP）等。最终，他们取得了一系列重要发现，为解开 CAH 与神经精神疾病之间的谜团提供了关键线索。该研究成果发表在《Endocrine》杂志上，引起了学术界的广泛关注。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。他们从公开的全基因组关联研究（Genome - Wide Association Studies，GWAS）数据库中获取数据，这些数据来自不同的样本队列，如 Psychiatric Genomics Consortium（PGC）、UK Biobank 和 FinnGen 等。利用基因表达定量性状位点（Expression Quantitative Trait Loci，eQTL）分析，研究人员筛选出与 CYP21A2 基因表达相关的遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables，IVs）。通过两样本 MR 分析，评估 CYP21A2 基因表达与疾病之间的因果关联，并采用交叉性状连锁不平衡分数回归（Cross - trait Linkage Disequilibrium Score Regression，LDSC）、潜在因果变量（Latent Causal Variable，LCV）建模和基于汇总数据的 MR（Summary - data - based Mendelian Randomization，SMR）分析等方法进行验证和补充分析。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- IVs 筛选与 meta 分析：对全血来源的 eQTLs 进行大规模 meta 分析后，共鉴定出 42,740 个与 CYP21A2 表达显著相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）。经过严格筛选，最终确定了 11 个全血来源和 2 个肾上腺组织来源的 SNP 作为后续两样本 MR 分析的 IVs。
- 与代谢标记物的关联：MR 分析显示，CYP21A2 表达与多种代谢标记物存在因果关联。全血来源的 CYP21A2 表达降低与生物可利用睾酮水平升高、尿钾水平升高相关；肾上腺组织来源的 CYP21A2 表达降低与生物可利用睾酮水平升高、尿钠排泄增加（可能相关）、皮质醇水平降低相关。
- 与神经精神疾病的因果关系：两样本 MR 分析发现，CYP21A2 表达与神经精神疾病存在组织特异性关联。在全血分析中，CYP21A2 表达降低与 ASD 风险降低、AD 风险增加相关；在肾上腺组织分析中，CYP21A2 表达降低与 AD 风险降低、ASD 风险增加相关。此外，还发现全血 CYP21A2 表达降低可能与精神分裂症、重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）、创伤后应激障碍（Post Traumatic Stress Disorder，PTSD）、BIP 和物质依赖的风险增加有关，但部分结果在不同组织或复制队列中未得到一致验证。
- 敏感性分析与其他分析结果：敏感性分析表明，肾上腺来源的 IVs 数量有限，无法正式评估异质性和水平多效性；全血来源的 IVs 未检测到水平多效性，且 F 统计量均大于 10，说明工具变量强度足够。LDSC 分析仅发现全血 SNP 与 MDD 存在微弱的遗传相关性；LCV 分析确定了全血 CYP21A2 表达与 ASD 的关联，还提示了与 BIP 和强迫症（Obsessive - Compulsive Disorder，OCD）的潜在关联，但部分结果未在独立队列中复制；SMR 分析发现生物可利用睾酮和精神分裂症与 CYP21A2 存在潜在因果关联，但 HEIDI 测试表明存在多效性影响。
研究结论和讨论部分意义重大。该研究明确了肾上腺驱动的 CYP21A2 缺乏途径可能降低 AD 风险，同时增加 ASD 风险，这一发现为理解神经精神疾病的发病机制提供了新的视角，强调了内分泌机制在其中的关键作用。研究还验证了 IVs 与 CAH 经典代谢紊乱的关联，与 CAH 的病理生理学相符，进一步证实了研究方法的可靠性。然而，研究也存在一定局限性，如 IVs 的功效因 SNP 数量有限未达统计学显著，无法对肾上腺组织的 CYP21A2 eQTLs 进行 meta 分析等。尽管如此，这项研究依然为 CAH 患者的个性化管理提供了重要依据，倡导在临床实践中整合心理健康监测，对改善 CAH 患者的生活质量具有重要的指导意义，也为后续相关研究指明了方向，激励更多科研人员深入探索这一复杂领域。
