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这篇综述聚焦于获批用于乳腺癌（BC）治疗的三种抗体偶联药物（ADCs），即 ado 曲妥珠单抗艾坦新（T-DM1/Kadcyla）、曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd/Enhertu）和赛妥珠单抗戈维汀（SG/Trodelvy）。详细介绍了相关临床试验，并探讨了正在研究的 ADCs，为乳腺癌治疗策略提供了全面参考。
引言
化疗作为癌症治疗的基石已超 50 年，但如今治疗策略正朝着免疫治疗和靶向治疗发展。抗体偶联药物（ADCs）由抗体、连接子和有效载荷组成，能精准将细胞毒性药物输送至癌细胞，减少对健康组织的损害。目前，FDA 仅批准了 3 种用于乳腺癌（BC）治疗的 ADCs，分别是 ado 曲妥珠单抗艾坦新（T-DM1/Kadcyla）、曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd/Enhertu）和赛妥珠单抗戈维汀（SG/Trodelvy） 。本综述将围绕这 3 种药物展开。
研究方法
通过检索 FDA 批准的 ADCs 药物，聚焦 BC 领域涉及 ADCs 的临床试验，利用 PubMed、MEDLINE 和 ClinicalTrials.gov 等数据库进行文献检索。排除已终止或状态未知的试验，以及涉及所有实体瘤的研究，确保专注于 BC 相关研究。
结果
截至 2023 年 10 月，FDA 批准了多种用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的 ADCs，但用于 BC 治疗的仅有 T-DM1、T-DXd 和 SG。
曲妥珠单抗艾坦新（T-DM1/emtansine）
T-DM1 由靶向 HER2 蛋白的曲妥珠单抗与抑制细胞生长的艾坦新（emtansine）结合而成。EMILIA 研究显示，T-DM1 用于治疗既往接受过治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌（HER2 + mBC），其总生存期和无进展生存期均优于拉帕替尼联合卡培他滨 。KATHERINE 研究表明，对于新辅助治疗后有残留疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌（HER2 + eBC）患者，辅助使用 T-DM1 可显著提高无病生存期 。
曲妥珠单抗德鲁替康（T-Dxd/Enhertu）
T-DXd 同样使用曲妥珠单抗靶向 HER2，但连接的药物是拓扑异构酶 I 抑制剂德鲁替康（deruxtecan）。DESTINY-Breast 系列研究评估了其疗效和安全性 。如 DESTINY-Breast03 试验表明，T-DXd 在 HER2 + mBC 患者中的无进展生存期和总生存期均优于 T-DM1 。此外，DESTINY-Breast04 试验显示，T-DXd 在 HER2 低表达的不可切除和 / 或 mBC 患者中，相比医生选择的单药化疗，显著改善了无进展生存期和总生存期 。
赛妥珠单抗戈维汀（SG/Trodelvy）
SG 由靶向 TROP-2 蛋白的赛妥珠单抗与拓扑异构酶 I 抑制剂 SN-38 连接而成。ASCENT 试验证实，SG 用于治疗复发或难治性转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），可显著提高患者生存率 。TROPICS-02 试验表明，在 HR 阳性、HER2 阴性（HR +/HER2?）且先前接受过内分泌治疗、CDK 抑制剂和至少两线全身化疗的 mBC 患者中，SG 相比化疗具有无进展生存期和总生存期的优势 。
三种药物的正在进行的试验
- T-DM1：在转移性乳腺癌中，研究其作为单药或联合治疗在晚期 HER2 + BC 中的疗效和安全性；在早期乳腺癌中，评估其辅助治疗的耐受性和有效性 。
- T-DXd：在转移性乳腺癌中，探索其在不同 HER2 表达水平患者中的应用，评估颅内疗效和多种联合治疗方案；在早期乳腺癌中，研究新辅助治疗的临床疗效和安全性 。
- SG：在转移性乳腺癌中，开展真实世界研究，评估联合治疗方案；在早期乳腺癌中，探索新辅助和辅助治疗的效果 。
正在研究的其他 ADCs
许多未获批的 ADCs 正在进行临床试验。如拉迪拉妥珠单抗维达汀（SGN-LIV1A）、迪西他单抗维达汀（RC48）、帕特里妥珠单抗德鲁替康（HER3-DXd）、ARX-788、达托妥珠单抗德鲁替康（Dato-DXd）、曲妥珠单抗瑞泽替康（SHR-A1811）、赛妥珠单抗替鲁莫替康（SKB264/MK-2870）和莫拉贝单抗埃克替尼（MORAb-202）等，部分已取得初步积极结果。
讨论
不同阶段试验结果差异
大多数正在研究的 ADCs 临床试验处于 I 期和 II 期，主要评估安全性和初步疗效，缺乏后期试验的严格对照设计。而获批后的 ADCs 会开展更多 III 期试验，与标准治疗方案比较，为药物有效性提供更确凿证据。
试验结论
T-DM1 在 HER2 + 乳腺癌患者的治疗中至关重要，当前试验探索其多种组合和不同治疗阶段的应用 。T-DXd 从 HER2 + 患者逐渐拓展到 HER2 低表达甚至 HER2 阴性患者，且在新辅助早期治疗中的研究不断增加 。在 TNBC 治疗中，SG 联合免疫治疗展现出潜力，同时也在探索其在 HR +/HER2?患者中的应用 。此外，多种 ADCs 与其他抗癌药物的联合治疗正在研究中，但需关注风险。
ADCs 用于早期 BC 治疗的重要性
ADCs 能将强效细胞毒性药物精准输送至癌细胞，减少全身暴露和副作用。在早期 BC 治疗中，ADCs 可针对新辅助治疗后的残留疾病发挥作用，改善患者预后。
ADCs 的使用顺序
目前对于 ADCs 在早期治疗中的使用顺序尚无定论。虽然有研究表明，序贯使用 ADC 可能存在疗效差异，但不同抗体或有效载荷的 ADCs 序贯使用的影响仍需进一步研究。
ADCs 在脑转移治疗中的重要性
由于血脑屏障的存在，乳腺癌脑转移患者治疗选择有限。许多 ADCs 正在进行脑转移相关的临床试验，初步结果显示出一定的潜力，未来有望改善患者的颅内治疗效果。
ADCs 试验面临的限制
- 缺乏生物标志物预测活性：目前，许多 ADCs 的批准缺乏生物标志物的指导，难以精准预测药物活性，影响对 ADCs 作用机制的理解和疗效提升。
- 毒性问题：ADCs 的毒性，如胃肠道反应、血液学毒性、眼部毒性等，会限制其治疗效果，部分 ADC 甚至因毒性问题导致临床开发失败。
- 成本问题：ADCs 的高成本是其在临床广泛应用的一大障碍，影响患者的可及性。
结论
本综述全面回顾了 FDA 批准的用于 BC 治疗的 ADCs 的临床试验，强调了其在早期治疗中的潜力。尽管 ADCs 面临着生物标志物识别、毒性和成本效益等挑战，但随着研究的深入，ADCs 有望成为 BC 治疗的重要手段，为患者带来更好的治疗效果。
