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表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC）中作用关键，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）易产生耐药性。研究人员设计合成以 WZ4002 为弹头的靶向 EGFR 的小分子 PROTACs。部分化合物活性良好，HJM-17、HJM-19 尤为突出，为后续研究奠基。
表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是属于 ErbB 家族的跨膜受体酪氨酸激酶（transmembrane receptor tyrosine kinase，RTK）。它与表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）结合后，会启动促癌通路，促使细胞增殖加快、抑制细胞凋亡，还会助力癌细胞侵袭和新生血管形成。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的发生发展中，EGFR 可是个 “关键人物”，临床上常用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，TKIs）来对付它。但时间一长，肿瘤细胞就会 “耍赖皮”，对这些抑制剂产生耐药性，让治疗陷入困境。
蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）是一类新型药物，它就像给癌细胞里的 “坏蛋蛋白” 贴上了 “销毁标签”。PROTACs 与目标蛋白结合后，会促进其泛素化，然后让 26S 蛋白酶体把这些 “坏蛋” 降解掉。这种创新策略有望解决小分子抑制剂耐药的难题，给 NSCLC 的治疗带来新希望。
在这篇论文里，研究人员以对突变有选择性的 WZ4002 为 “战斗弹头”，设计并合成了一系列靶向 EGFR 的小分子 PROTACs。他们用这些化合物处理 A549 和 NCl-H1975 细胞系，来检测它们抑制细胞增殖的能力，还把 WZ4002 当作对照药物。结果发现，大部分化合物对 NCl-H1975 细胞有中等至强效的抑制作用，不过对 A549 细胞的效果就相对弱一些。在所有测试的化合物里，HJM-17 和 HJM-19 在抑制 NCl-H1975 细胞方面表现最为出色。进一步通过蛋白质免疫印迹实验分析发现，HJM-17 能有效降低 EGFRL858R/T790M的表达水平。这些有活性的化合物为后续深入研究靶向 EGFR 的 PROTACs 打下了坚实基础。
