HDACi脂质体疫苗联合溶瘤肽QR-KLU通过免疫介导的远端效应实现癌症免疫治疗

为解决肿瘤疫苗响应率低的问题，华中科技大学团队开展了一项创新性研究，将含Pam2-MUC1抗原和SAHA的脂质体疫苗与溶瘤肽QR-KLU联用。研究表明，该联合疗法通过激活CD8+ T细胞和NK细胞、减少TAM M2极化，显著抑制黑色素瘤生长并诱导远端效应，为MUC1阳性肿瘤的免疫治疗提供了新策略。

　　

癌症免疫治疗领域长期面临肿瘤疫苗响应率低的挑战，尤其是针对MUC1这类高表达但低免疫原性抗原的疫苗。尽管脂质体载体能增强抗原递呈，但单一疫苗难以有效激活肿瘤微环境(TME)的免疫应答。与此同时，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和溶瘤肽分别被证明可调节免疫抑制性TME和释放肿瘤抗原，但三者协同作用的机制尚不明确。

华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部王东元团队在《Journal of Pharmaceutical Investigation》发表的研究中，创新性地将含HDACi SAHA的脂质体疫苗与靶向VEGFR的溶瘤肽QR-KLU联用。研究通过构建B16F10-MUC1黑色素瘤模型，证实该联合方案能显著抑制肿瘤生长并诱导远端效应，其机制涉及CD8⁺ T细胞/NK细胞激活和TAM M2表型逆转。

研究采用以下关键技术：1) 脂质体疫苗的制备与SAHA载药优化（通过粒径、PDI和zeta电位表征）；2) 体外细胞毒性及凋亡检测（CCK-8、流式细胞术）；3) 荷瘤小鼠模型治疗（超声监测肿瘤体积）；4) 免疫细胞亚群分析（流式检测CD8⁺ T、NK、TAM M2）；5) 细胞因子谱ELISA检测（IFN-γ、TNF-α等）。

研究结果
1. 脂质体疫苗的制备与表征
通过将Pam₂-MUC1抗原、αGalCer佐剂与SAHA（摩尔比10:5:50:40:5）共装载，获得粒径179.6 nm的疫苗。SAHA的加入未改变脂质体特性（PDI=0.259），电镜显示其形态均一。

2. 体外协同抗肿瘤效应
QR-KLU对B16F10-MUC1细胞的IC₅₀达微摩尔级。SAHA@脂质体疫苗（5μM SAHA）比单一组分更显著诱导细胞凋亡（Annexin V⁺细胞增加2.1倍）和G₂期阻滞，并上调组蛋白H3乙酰化水平。

3. 体内抗肿瘤效果
在黑色素瘤模型中，联合治疗组肿瘤体积缩小78%（p<0.001），生存期延长至58天（对照组21天）。值得注意的是，单独QR-KLU组仅显示局部控制，而联合组还抑制了远端未处理肿瘤的生长。

4. 免疫机制解析
流式分析显示联合组肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加4.2倍，NK细胞比例达4.21%（对照组2.43%），同时TAM M2降低61%。ELISA证实血清IFN-γ和TNF-α水平显著升高，而免疫抑制因子IL-10和TGF-β下降。

结论与意义
该研究首次揭示HDACi脂质体疫苗与溶瘤肽的协同机制：QR-KLU通过裂解肿瘤细胞释放抗原，SAHA则通过抑制HDAC增强T细胞功能，而脂质体载体促进抗原交叉提呈。这种"抗原释放-免疫激活-表观调控"的三步策略，为克服MUC1疫苗低响应性提供了新思路。临床转化潜力体现在：1) 使用已获批药物SAHA降低开发风险；2) 远端效应提示其对转移灶的潜在疗效；3) 生化指标显示良好安全性。未来需进一步优化给药时序和剂量，并探索在其他MUC1高表达肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌）中的应用。