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这篇综述聚焦 G 蛋白偶联受体（GPCR），阐述其在 B 细胞分化、发育中的关键调控作用，以及对自身免疫性疾病发病机制的影响。还探讨了靶向 GPCR 的治疗潜力，为自身免疫性疾病研究与治疗提供新思路，值得一读。
GPCR 调节 B 细胞分化和发育
GPCR 在早期 B 细胞分化和发育中的作用
G2A 是一种由 Gpr132 基因编码的孤儿 GPCR，主要在淋巴祖细胞中表达，具有抗增殖和调节细胞周期的作用，在胸腺细胞和 pro - B 细胞中高表达，可能有助于保护细胞基因组的稳定性，但在 pre - B 细胞和未成熟 B 细胞中水平较低。此外，与某些癌症相关的 BCR - ABL 蛋白可诱导 pre - B 细胞中 G2A 的表达，从而影响 pro - B 细胞向 pre - B 细胞的正常发育。
CXCR4 在造血、B 细胞淋巴细胞生成、髓细胞生成以及生发中心（GC）维持等多种生物学过程中发挥关键作用。它特异性识别 CXC 趋化因子配体 12（CXCL12），对前体 B 细胞在骨髓（BM）中的保留至关重要。当小鼠缺乏 CXCR4 时，BM 中的 pre - B 细胞显著减少，血液中的 pre - B 细胞增多。鞘氨醇 1 - 磷酸（S1P）可与 CXCL12 在小鼠 BM 中协同作用，S1P 的受体 S1PR4 缺乏时，pro - B 和 pre - B 细胞数量减少。此外，CXCL12 在 BM 中的高表达促进 B 细胞增殖，而在炎症状态下其水平降低，优先抑制 B 淋巴细胞生成并促进粒细胞生成。不成熟 B 细胞与抗原结合可防止 CXCR4 下调，增强 B 细胞系细胞的运动性，并抑制其从 BM 中排出。
人类 BLR1 基因，即 CXCR5，在淋巴细胞系中特异性表达。当 B 细胞表达 IgD 时，会上调趋化因子受体 CXCR5，循环的未成熟 B 细胞在趋化因子 CXCL13 的作用下过表达 CXCR5，从而迁移到 B 细胞滤泡。
GPCR 在 B 细胞的 EF 和 GC 反应中的作用
B 细胞在淋巴组织中的定位是一个高度动态的过程，对免疫系统的有效功能至关重要，这一过程由趋化因子、细胞因子和其他分泌物质组成的复杂网络协调。高内皮微静脉（HEV）是 B 细胞从外周血进入脾脏和淋巴结（LN）等淋巴组织的结构，CCR7 和 CXCR4 是介导这一迁移过程的主要趋化因子受体。研究表明，CCR7 和 CXCR4 介导的 GPCR 信号通路对 B 细胞迁移到 LN 至关重要，阻断这两条信号通路中的任何一条，都会使 B 细胞在 LN 中的积累减少约 90%。
从 B - T 边界开始，活化的 B 细胞迁移到滤泡外（EF）区域，在那里它们迅速增殖并分化为浆母细胞（PB）或浆细胞（PC）。或者，抗原活化的 B 细胞可以定位在富含滤泡树突状细胞（FDCs）的滤泡中心区域，形成 GC，并分化为长寿浆细胞（LLPC）或记忆 B 细胞，然后从 GC 中排出。
在次级淋巴组织中，活化 B 细胞向 EF 或滤泡间区域的迁移由 Epstein - Barr 病毒诱导分子 2（EBI2，也称为 GPR183）调节。EBI2 对 GC 和 EF 反应的产生至关重要，其表达上调对于活化 B 细胞迁移到滤泡外部并诱导 EF 反应至关重要，而 EBI2 表达下调则使 B 细胞能够穿透滤泡中心并促进 GC 的发育。
GC 分为极化的暗区（DZ）和亮区（LZ）。快速分裂的 B 细胞称为中心母细胞，其细胞膜表面高表达 CXCR4 和 CXCR5，低表达免疫球蛋白，主要分布在 B 细胞密度较高的 DZ。中心母细胞经历体细胞高频突变和快速增殖周期，随后分裂速率减慢，CXCR4 表达下调，但免疫球蛋白逐渐开始高表达，然后迁移到 B 细胞密度较低的 LZ。能够结合抗原并获得 T 细胞帮助的中心细胞存活下来，并作为 LLPC 或记忆 B 细胞离开 GC。
CXCL13 在 GC 中的分布模式与 CXCL12 不同，其在 LZ 中的丰度高于 DZ，表明 CXCL13 及其受体 CXCR5 参与引导 B 细胞向 LZ 迁移。然而，CXCL13 不是 DZ 和 LZ 分离的关键因素，也不仅仅依赖中心细胞向 CXCL13 的迁移来介导中心细胞与中心母细胞的分离。此外，CXCL13 有助于 LZ 定位在 GC 远离 T 区的极点。似乎 CXCR4 - CXCL12 轴足以区分中心母细胞和中心细胞。
BCL - 6 介导的 EBI2 表达下调在 GC B 细胞分化中至关重要，有助于 B 细胞进入滤泡中心并促进 GC 形成。BCL - 6 诱导的 EBI2 表达改变使活化 B 细胞对其配体 7a,25 - 二羟基胆固醇的敏感性降低，导致 GC B 细胞前体向滤泡中心移动。此外，DZ 中的 GC B 细胞表达的 EBI2 不如 LZ 中的多，EBI2 表达的变化引导 GC B 细胞向 LZ 中更高浓度的 7a,25 - 二羟基胆固醇迁移。
然而，EBI2 信号通路并不是促进 GC 前体在滤泡中心聚集的唯一途径。S1P 在细胞内和细胞外的水平存在空间差异，可分别作为自分泌或旁分泌因子，广泛分布于淋巴和血液循环中，且被认为从血液到组织存在衰减梯度。研究发现，免疫反应期间 LN 中 S1P 浓度增加。S1P 具有多种作用，包括参与细胞生长、血管生成、免疫和神经保护等。S1P 信号通路在将免疫细胞分类到淋巴器官以及调节它们进入外周血和 LN 中起着至关重要的作用。S1PR1 - 5 这五种 GPCR 以 S1P 为配体，GC B 细胞中 S1PR2 表达上调，S1PR2 可调节 GC 的大小，并通过抑制 CXCL13 和其他吸引剂驱动的 GC B 细胞向细胞外滤泡中高 S1P 区域的迁移，诱导 GC B 细胞向滤泡中心聚集。此外，研究表明，S1PR1 的过表达会抑制 S1PR2 并增强 GC 型 B 细胞的迁移，这表明 S1PR1 和 S1PR2 的动态调节和平衡是 GC 形成的关键机制。S1PR4 在滤泡 B 细胞和边缘区（MZ）B 细胞中高度表达，并且 S1PR4 增加了脾 B 细胞对 CXCL13 的趋化作用，这表明 S1P 介导的信号和 CXC 趋化因子在 B 细胞迁移过程中存在统一的机制。
P2RY8 是一种孤儿 Gα13 偶联受体，在 GC B 细胞中高表达，可触发 B 细胞聚集并抑制 GC B 细胞的生长。其配体 S - 香叶基香叶基 - L - 谷胱甘肽（Ggg）可拮抗趋化因子介导的 GC B 细胞和滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）的迁移。与 S1P 类似，Ggg 在 GC 中也从外向内形成浓度梯度。研究发现，FDCs 可以产生 γ - 谷氨酰转移酶 - 5（Ggt5），将 Ggg 转化为受体的无活性形式。当这种酶过表达时，P2RY8 促进 B 细胞局限于 GC 的能力受到干扰，这表明它参与了淋巴组织中 Ggg 梯度的形成。此外，P2RY8 和 GGG 对 B 细胞向 BM 的迁移具有负调控作用。
CB2 是 GPCR 的一种外周大麻素受体亚型，是人体中普遍存在的免疫大麻素亚型。在所有白细胞亚群中，CB2 主要在扁桃体 B 细胞和外周血中表达。2 - 花生四烯酸甘油（2 - AG）作为一种化学动力剂，优先吸引未刺激的未成熟 B 细胞。CB2 在滤泡的套区高度表达，在 GC 中略有表达。在 B 细胞发育过程中，CB2 受体表达有明显的下调，在 GC 中增殖的中心母细胞中 CB2 表达水平最低。
GPCR 与浆细胞（PC）
B 细胞发育为 PC 的过程中，趋化因子反应性的变化协调控制着 B 细胞在次级淋巴器官中的迁移，并促进它们在 BM 中的沉积。与 B 细胞前体相比，PC 对 CXCL12 表现出更高的趋化敏感性，同时下调 CXCR5 和 CCR7 受体，降低对趋化因子 CXCL13、CCL19 和 CCL21 的反应性，这似乎是脾脏和肺中促进 PC 从 B 区和 T 区迁移出来的关键过程。CXCR4 - CXCL12 轴在协调 PC 在脾红髓中的定位及其在 BM 中的沉积方面起着重要作用，缺乏 CXCR4 会导致 PC 无法在脾脏中正确定位，从而使外周血中的 PC 增多，BM 中的积累减少。然而，虽然 CXCR4 - CXCL12 轴是 PC 分布的关键调节因子，但还有其他多种因素参与这些细胞的全面空间排列，表明存在多方面的控制机制。
缺乏 CXCR4 的 B 细胞产生的 PC 进入 EF 区域并聚集在滤泡边界的能力可能依赖于对该区域浓缩的 EBI2 配体的趋化作用。缺乏 EBI2 的 B 细胞早期抗体产生显著减少，因为它们无法发育为 PB 并迁移到 EF 区域。EBI2 与其配体的结合似乎不太可能直接影响 PC 的形成，相反，EBI2 可能通过引导 B 细胞到特定的微环境来发挥作用，这些微环境要么促进 B 细胞的成熟和分化，要么支持 PC 的存活。
GPCR 与记忆 B 细胞
在随后暴露于全身抗原时，IgG+ PC 前体向 CXCR3 配体迁移，这可能有助于它们分别迁移到 BM 和炎症组织。在一部分记忆 B 细胞中检测到 CXCR3 上调，并且在它们成熟为 PC 的过程中始终保留该受体，这意味着在免疫反应中 CXCR3 的利用可能是 B 细胞记忆功能的决定因素，可能影响 B 细胞向炎症组织的归巢。
GPCR 与 MZ B 细胞
位于 MZ 的 B 细胞与血液中的抗原持续接触，并在边缘区和滤泡之间双向迁移，这有助于及时发挥免疫作用。CXCR5 主要在含有大量长寿循环 B 细胞的 MZ 中检测到，而在 GC 中只有极少数细胞表达 CXCR5。此外，CXCR5 主要在静止 B 细胞中表达，在具有强烈增殖活性的 B 细胞中表达下调。MZ B 细胞高表达 S1PR1 和 S1PR3，MZ B 细胞是集中在 MZ 还是在滤泡内，取决于 S1PR1 和 CXCR5 的动态调节和平衡。S1PR1 信号通常占主导地位，防止 MZ B 细胞对 CXCL13 作出反应并向滤泡移动。S1PR3 介导的信号也有助于 MZ B 细胞的高 S1PR1 趋化性，从而影响 MZ B 细胞的运输。当 MZ B 细胞接触到脂多糖（LPS）等抗原时，S1PR1 和 S1PR3 的表达会降低，MZ B 细胞会重新进入白髓。
此外，B 细胞可以通过 CB2 的介导被引导到 MZ，CB2 还抑制它们向外周循环的迁移。在 S1PR 不存在的情况下，CB2 拮抗会导致 MZ B 细胞移位到滤泡中，而仅仅上调 CB2 表达就可以使 B 细胞定位在脾 MZ 中。
GPR174 在免疫细胞上普遍表达，在滤泡 B 细胞中由 Gαs 信号转导。其配体是 CCL19 和 CCL21，Gpr174 和 Gαs 缺陷与体外 B 细胞活性增强以及小鼠 MZ B 细胞区室减少有关。Gpr174 是一种可以显著影响 B 细胞基因表达的受体，值得注意的是，通过 Gpr174 和 Gαs 依赖的机制，未成熟 B 细胞中 CCR7 表达上调，Gpr174 在 B 细胞激活过程中可能与 CCR7 发挥协同作用。
这些 GPCR 在自身免疫性疾病中的潜在应用
一些 GPCR 及其配体在自身免疫性疾病患者和健康个体之间存在差异，在自身免疫性疾病的发病机制中发挥作用。针对 GPCR 的药物已被开发为治疗自身免疫性疾病的有效方法，此外，一些抑制剂和激动剂也已开发用于实验目的，有望在未来实现临床应用。
S1PR1 在未活化的 B 细胞上高度表达，未活化的 B 细胞以浓度依赖的方式高效向 S1P 迁移。S1PR1 调节剂（大多数是 S1PR1 激动剂）可导致受体内化，随后发生泛素化和蛋白酶体降解，从而阻止淋巴细胞追踪 S1P 梯度从 LN 中排出。这种修饰可以减少自身反应性 B 细胞进入外周血，从而减轻炎症反应，使 S1PR1 成为治疗多种免疫相关疾病的潜在治疗靶点。S1PR 靶向治疗最初用于治疗多发性硬化症（MS），目前有许多 S1PR 调节剂正在进行治疗 MS 的临床开发，同时也在评估它们治疗其他自身免疫性疾病的疗效，这些疾病包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和银屑病等。研究表明，银屑病患者血清 S1P 浓度显著升高，SLE 患者的 S1P 水平也升高，狼疮小鼠模型中 S1P 水平升高与疾病活动和器官损伤相关。实验研究表明，多种 S1PR 调节剂可以缓解实验性 SLE 的症状，其中一种调节剂 cenerimod 可有效抑制 B 细胞向 S1P 的迁移，目前正在进行治疗 SLE 的 II 期临床试验。此外，一项 II 期试验表明，S1PR 激动剂 ponesimod 显著减小了慢性斑块状银屑病患者的病变大小和 PASI 评分，表明其在治疗银屑病方面具有潜在效用。
自分泌毒素的上调与 PC 的分化同时发生，它可将鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）转化为 S1P。SPC 可显著抑制 B 细胞向 PC 的发育和抗体产生，这一过程由 S1P 的受体之一 S1PR3 介导。此外，SPC 对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）具有治疗效果，表明 SPC 可能具有控制 MS 的潜力。另外，S1PR3 与免疫细胞有很强的正相关性，具有良好的特异性和敏感性，在 RA 患者的滑膜中上调，因此可作为 RA 早期检测的生物标志物。抑制 S1PR3 可以缓解实验小鼠的关节炎症状，尽管具体机制尚未完全阐明。考虑到 S1P 在 RA 患者 B 细胞中的抗凋亡作用，推测 S1PR3 信号通路在 RA 中的作用与其介导 B 细胞调节的能力有关。
CXCR3 在视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、IBD 和 MS 患者中表达上调。合成的 CXCR3 拮抗剂通过抑制淋巴细胞进入中枢神经系统（CNS），有助于减轻 CNS 炎症。记忆 B 细胞具有高度的表型多样性，B 细胞亚群特征的变化与多种自身免疫性疾病（如 RA 和 SLE）的疾病活动相关。在长期 1 型糖尿病患者中，发现记忆 B 细胞上 CXCR3 表达降低，但血清中 B 细胞激活因子以及 CXCR3 配体 CXCL10 和 CXCL11 水平升高。RA 中的自身反应性记忆 B 细胞和 PC 高度表达 CXCR3，促进分泌识别翻译后修饰蛋白的自身抗体。
此外，evobrutinib 是一种新型且高度特异性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）拮抗剂，在复发型 MS、SLE 和 RA 的 II 期临床试验中取得了令人鼓舞的结果。进一步研究发现，它可抑制 EAE 中 B 细胞的发育和抗原呈递功能。BTK 和 CXCR3 表达之间存在正相关，表明 evobrutinib 治疗自身免疫性疾病的机制是通过影响 CXCR3+ B 细胞的迁移。有报道称，多巴胺受体 D3（DRD3）诱导的 B 细胞在 CNS 中的聚集也由 CXCR3 表达上调介导，在小鼠 B 细胞中敲除 Drd3 可降低 CXCR3 的表达，从而抑制 EAE 的进展。这些发现表明，CXCR3 在 B 细胞聚集以及疾病的发生和发展中起着关键作用。然而，针对 CXCR3 在自身免疫性疾病中的疗效仍需进一步探索。研究表明，CXCR3 基因敲除的狼疮小鼠中 GC B 细胞和 PC 的百分比降低，CXCR3 拮抗剂 AMG487 可降低狼疮小鼠血清中抗双链 DNA IgG 的水平，并且 AMG487 可以有效下调炎症性 B 细胞信号，并在 RA 小鼠中发挥抗关节炎作用，表明 CXCR3 是治疗自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。
在未成熟 B 细胞遇到自身抗原时，BCR 诱导的 CXCR4 表达增加，更多 B 细胞留在 BM 实质中，这表明 CXCR4 在功能上有助于中枢 B 细胞的耐受性。在狼疮小鼠模型中，BM 中的 B 细胞以及脾脏中的几个 B 细胞亚群（包括 MZ B 细胞、滤泡 B 细胞、PC 和 PB）中 CXCR4 表达增加。狼疮小鼠和 SLE 患者外周血中 CXCR4+ B 细胞的比例低于 BM，但与对照组相比，狼疮小鼠中 CXCR4+ B 细胞数量增加。在 SLE 患者的外周血中，抗体分泌细胞（ASC）同时高表达 CXCR4 和 CXCR3，这些致病性 B 细胞可以迁移到发炎的狼疮肾脏。B 细胞上 CXCR4 表达的增加除了促进其向 CXCL12 迁移外，还为这些潜在的自身反应性细胞提供了延长的生存优势，这可能导致外周 B 细胞耐受性的破坏。CXCL12 触发的增强信号延长了自身反应性 GC B 细胞和 PC 的寿命，这可能
