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为解决骨间充质干细胞（BMSCs）在氧化应激（OS）环境下铁死亡导致治疗椎间盘退变（IVDD）效果不佳的问题，研究人员开展靶向 Prominin-2/BACH1/GLS 通路的研究，发现该通路可抑制 BMSCs 铁死亡，改善 IVDD，为治疗提供新靶点。
在人体的奇妙微观世界里，椎间盘退变（IVDD）是个令人头疼的 “小恶魔”，它常常引发慢性腰痛，严重影响人们的生活质量。目前，补充移植骨间充质干细胞（BMSCs）被视为治疗 IVDD 的希望之光，然而这束光却被氧化应激（OS）微环境 “乌云” 笼罩。在这个恶劣环境中，BMSCs 容易发生铁死亡（一种铁依赖、OS 诱导的调节性细胞死亡），导致其存活率低，治疗效果大打折扣 。就像娇嫩的花朵在狂风暴雨中难以存活一样，BMSCs 在氧化应激的 “风暴” 里也面临着严峻挑战。
为了驱散这朵 “乌云”，东南大学的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 Prominin-2/BACH1/GLS 通路，试图揭示其中的奥秘，为提高 BMSCs 在氧化应激环境下的存活率找到新的方向，进而优化基于 BMSCs 的 IVDD 治疗方案。
经过一系列严谨的研究，他们发现了诸多关键信息。在研究中，研究人员运用了多种技术方法 。首先是细胞实验技术，从 Sprague-Dawley（SD）大鼠的股骨和胫骨中提取原代 BMSCs，并对其进行培养、鉴定以及诱导分化，观察细胞的形态、表面标志物和多向分化能力 。其次，使用分子生物学技术，如定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）检测基因转录水平，蛋白质免疫印迹（Western blot）分析蛋白表达情况；通过转录因子结合位点预测、染色质免疫沉淀 - qPCR（CHIP-qPCR）等技术探究基因调控机制。此外，还构建了大鼠腰椎 IVDD 模型，进行体内实验评估。
研究结果具体如下：
- HSF1 对 PROM2 的调控作用：研究发现热休克因子蛋白 1（HSF1）可以激活 PROM2（编码蛋白 Prominin-2）的转录。在氧化应激条件下，HSF1 表达本会下降，但 ferroptosis 抑制剂能缓解这种下降。通过预测和实验验证，HSF1 可与 PROM2 启动子结合，过表达 HSF1 能逆转氧化应激下 PROM2 mRNA 水平的降低，提升 Prominin-2 表达，这表明 HSF1 可能通过激活 PROM2 转录来减轻 TBHP 诱导的铁死亡。
- Prominin-2 对 BACH1 的影响：Prominin-2 可与 BTB 和 CNC 同源 1（BACH1）相互作用。在氧化应激环境中，过表达 Prominin-2 能降低 BACH1 蛋白水平，且这种抑制作用不依赖于转录，而是通过促进 BACH1 的泛素化和降解实现的。实验表明，抑制 BACH1 表达可减轻氧化应激诱导的铁死亡，说明 Prominin-2 可能通过调控 BACH1 来抑制铁死亡。
- BACH1 与 GLS 的关系及对铁死亡的影响：研究证实 BACH1 可抑制线粒体谷氨酰胺酶（GLS）的表达，而 GLS 在调节铁死亡中发挥重要作用。敲低 BACH1 能逆转 TBHP 刺激引起的 GLS 表达抑制，促进谷氨酰胺代谢，提高细胞活力，减轻铁死亡；相反，抑制 GLS 会加重 TBHP 诱导的 BMSCs 铁死亡。这表明 BACH1 可能通过抑制 GLS 来促进铁死亡，而抑制 BACH1 对 GLS 的抑制作用则能保护 BMSCs 免受铁死亡的侵害。
- 靶向 Prominin-2/BACH1 轴对 IVDD 的治疗效果：研究人员构建大鼠腰椎 IVDD 模型，并向其中注射不同处理的 BMSCs。结果显示，靶向 Prominin-2/BACH1 轴能显著提高 BMSCs 在退变椎间盘（IVD）中的保留率，改善 IVDD 的病理进程。与其他组相比，过表达 Prominin-2 且抑制 BACH1 的处理组，BMSCs 在 IVD 中的保留率更高，IVDD 的 X 射线评估指标（椎间盘高度指数，DHI）和组织学结构都得到明显改善。这表明靶向该轴可通过抑制铁死亡，增强 BMSCs 在退变 IVD 中的治疗效果。
研究结论表明，Prominin-2/BACH1/GLS 通路在调节 BMSCs 铁死亡中起着关键作用。HSF1 激活 Prominin-2 表达，Prominin-2 通过促进 BACH1 的泛素化和降解来提高 BMSCs 的抗氧化能力，抑制 BACH1 则能通过促进谷氨酰胺代谢，缓解 GLS 抑制，从而改善 TBHP 诱导的铁死亡。这一通路为提高移植 BMSCs 在氧化应激环境下的存活率提供了潜在治疗靶点，有望应用于 IVDD 疾病的临床前研究，为开发基于干细胞的治疗策略提供了新的方向和理论依据。
不过，该研究也存在一些不足。例如，未全面探究 HSF1/Prominin-2/BACH1/GLS 通路在氧化应激微环境下对 BMSCs 存活的影响；未评估该通路干预对体内 BMSCs 铁死亡发生的直接影响；未对 BACH1 的泛素化水平进行定量测定等。这些不足为后续研究指明了方向，期待未来的研究能够进一步完善这一领域的知识体系，为治疗椎间盘退变等相关疾病带来更多突破，让饱受病痛折磨的患者迎来新的希望。
