警惕丙戊酸与拉莫三嗪联合治疗癫痫患者的迟发性不良反应：一项关键研究

为解决丙戊酸（VPA）与拉莫三嗪（LTG）联合治疗癫痫患者迟发性不良反应在国内鲜少记录的问题，研究人员开展相关病例研究。结果显示调整用药 5 个月后患者出现不良反应，调整 LTG 剂量后症状缓解。这提示临床应警惕此类反应并监测血药浓度。

　　在神经疾病的世界里，癫痫就像一个隐藏在暗处的 “捣乱分子”，频繁地制造麻烦。据统计，我国有 960 万人深受其扰，每年还新增约 4 万例患者。丙戊酸（VPA）和拉莫三嗪（LTG）这两种广谱抗癫痫药物，常常携手作战，帮助患者对抗癫痫发作。它们价格适中、性价比高，在我国患者中的联合使用率颇高。然而，它们的 “合作” 也并非一帆风顺。LTG 主要在肝脏通过葡萄糖醛酸结合进行代谢，而 VPA 作为肝酶抑制剂，会像给 LTG 的代谢踩下 “刹车”，导致其半衰期延长，不良反应的发生风险也随之增加 。以往大多数不良反应在用药初期或剂量调整时就会现身，可迟发性不良反应却很少被关注和记录，尤其是在我国人群中。为了填补这一知识空白，来自太原市中心医院（山西医科大学第九临床医学院）神经内科的研究人员展开了深入探索。
研究人员对一名 54 岁的女性癫痫患者进行了详细研究。该患者有着长达 30 年的癫痫病史，此前使用多种抗癫痫药物治疗效果不佳，每月仍会发作一次。近一年来，她开始接受 VPA（1000mg / 天，分两次服用）和 LTG（200mg / 天，分两次服用）的联合治疗，癫痫发作得到了有效控制。但 5 个月后，新的问题出现了，她在服药约 1 小时后，开始出现头晕、步态不稳和姿势性震颤等症状，这些症状要持续约 6 小时才会慢慢缓解，而且情况越来越严重，严重影响了她的日常生活。
研究人员首先对患者进行了全面检查，排除了其他可能导致小脑性共济失调的疾病。考虑到症状与服药时间密切相关，他们对患者的抗癫痫药物血药浓度进行了监测。结果发现，VPA 的血药浓度处于 50 - 100μg/mL 的治疗范围内，而 LTG 的血药浓度却超出了 3 - 14μg/mL 的正常范围。基于此，研究人员推测这些症状可能是由 LTG 的副作用引起的。于是，他们将 LTG 的日剂量从 200mg 减少到 150mg，同时维持 VPA 的剂量不变。结果令人欣喜，一周内患者的症状就消失了，而且没有出现癫痫发作的情况。再次检测血药浓度时，VPA 和 LTG 的血药浓度都回到了正常范围。在 3 个月的随访中，患者表示那些不适症状没有再次出现，日常生活也恢复了正常，癫痫也没有复发。
在这项研究中，研究人员主要运用了临床症状观察和血药浓度监测这两个关键技术方法。通过详细记录患者的症状表现，以及精准检测 VPA 和 LTG 在患者血液中的浓度变化，为后续的诊断和治疗调整提供了重要依据。
从研究结果来看，通过对患者临床症状的持续观察，发现患者在调整抗癫痫药物 5 个月后出现了与服药时间紧密相关的中枢神经系统副作用。而血药浓度监测结果表明，尽管 LTG 的给药剂量在治疗范围内，但血药浓度却超出正常范围，这强烈提示副作用可能与 LTG 有关。之后，通过调整 LTG 剂量的试验发现，适当减少 LTG 剂量后，副作用症状逐渐减轻，血药浓度也恢复正常，进一步验证了之前的推测。
在讨论部分，研究人员指出，LTG 与 VPA 联合使用时，由于 VPA 抑制了 LTG 的代谢，使得 LTG 血药浓度升高，增加了不良反应的风险。而且，LTG 的不良反应存在显著的个体差异，虽然大多数不良反应在用药开始后的 6 - 8 周内出现，但迟发性不良反应也不容忽视。此前也有其他案例报告过类似的迟发性中枢神经系统不良反应，但在我国人群中尚未有相关记录，这可能与种族差异有关，还需要进一步深入研究。此外，VPA 和 LTG 治疗引发的震颤主要是姿势性和意向性震颤，其具体机制虽不明确，但可能与通过抑制谷氨酸调节多巴胺代谢以及小脑通路有关。
综合来看，这项研究意义重大。它提醒临床医生，在使用 VPA 和 LTG 联合治疗癫痫患者时，不能只关注用药初期的不良反应，更要警惕迟发性不良反应的发生。定期进行血药浓度监测至关重要，这样可以及时发现潜在问题，在不加重癫痫发作的前提下，通过调整药物剂量有效缓解不良反应，为癫痫患者的治疗提供更安全、有效的保障，也为后续相关研究提供了宝贵的临床经验和参考依据。