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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC），探讨纳米颗粒在此疾病诊断与药物递送中的应用。纳米技术凭借独特优势，在癌症诊疗中潜力巨大。文中详细阐述了纳米颗粒类型、成像与治疗应用、面临挑战及临床转化路径，为纳米药物发展提供参考。
纳米颗粒的类型和大小
纳米颗粒（NPs）按化学成分可分为无机、有机和碳基三大类。有机颗粒包含聚合物 NPs、脂质体等。脂质体具有生物相容性、可降解等优点，能保护药物、延长药物活性，但存在溶解度低等缺点。聚合物纳米材料有良好载药性能等优势，不过药物释放通常呈双相且不受控。
无机 NPs 化学稳定性高，具备独特的磁、电、光性质，适用于诊疗，但存在高毒性等问题，限制了其临床应用。碳基纳米材料（CNMs）在生物医学领域备受关注，具有多功能特性和高载药效率。
NPs 的大小会影响其在组织器官中的转运、穿过生物屏障和进入细胞的能力，以及药代动力学、生物分布和肿瘤穿透性。作为诊断和治疗药物载体的受体靶向 NPs，“理想” 尺寸为 10 到 60nm。
纳米颗粒在成像中的应用
目前，计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和超声（US）仍是肝细胞癌（HCC）的主要临床诊断方法，但它们在检测直径小于 2cm 的 HCC 病灶时存在困难。NPs 有望改变传统成像模式，推进分子成像领域的发展。
在 US 成像中，NPs 可融入微泡作为超声造影剂；无机 NPs 常用于 CT 和 MRI 造影；还有用于正电子发射断层扫描（PET）的 NPs，其中基于 NPs 的 PET 被认为在检测远处转移方面最有效。
此外，术中成像方法旨在更准确地可视化 HCC 的边缘并直接检测其他方法不可见的微小病变。相关研究众多，这些都凸显了纳米医学与成像技术整合的重要进展。
纳米颗粒在 HCC 治疗中的药物递送
正常肝脏组织 80% 的血液供应来自门静脉，而 HCC 患者的肝动脉灌注增加，这导致传统药物难以渗透到肝脏。NPs 能克服这些障碍，通过被动靶向和主动靶向两种方式将药物递送至肿瘤部位。
被动靶向与 NPs 的尺寸、形状、表面电荷和生物相容性等因素相关，利用增强的通透性和滞留（EPR）效应，使 NPs 在肿瘤组织中积累。主动靶向则是通过在 NPs 表面修饰靶向配体，使其能特异性地识别并结合靶细胞表面的受体，从而实现精准的药物递送。
许多研究表明，NPs 能有效治疗 HCC。例如，负载多柔比星（DOX）和姜提取物的壳聚糖 NPs 对 HCC 疗效显著，且能保护心脏免受毒性。
纳米颗粒在基因治疗中的应用
在 HCC 中，调节基因表达的基因疗法具有重要意义。微小核糖核酸（miRNAs）和小干扰核糖核酸（siRNAs）是基于核酸的药物研究重点。
NPs 可用于基因递送，保护核酸免受酶降解，促进细胞内趋化。负载 siRNAs 的 NPs 在 HCC 治疗中作用显著，能通过优化其形状、大小和表面化学性质，提高 siRNAs 的体内稳定性和封装率，有效沉默基因。
miRNAs 能调控多种细胞功能，NPs 可保护 miRNAs 并促进其细胞摄取。此外，自杀基因疗法也是一种治疗 HCC 的新方法，相关研究表明其具有较好的治疗效果。
纳米颗粒在免疫治疗中的应用
癌症免疫疗法在 HCC 治疗中发展迅速。NPs 可直接靶向癌细胞、肿瘤微环境（TME）或外周免疫系统组件，克服 TME 抑制，特异性靶向肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损伤。
NPs 表面高度可修饰，能有效调节免疫细胞。例如，叶酸修饰的壳聚糖 NPs 可抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存期。NPs 还能增强免疫检查点抑制剂的局部疗效，作为疫苗载体增强免疫系统，提高抗癌免疫反应。
纳米颗粒在氧化治疗中的应用
HCC 细胞的氧化状态较高，活性氧（ROS）是癌症标志物和潜在治疗靶点。NPs 可诱导 HepG2 细胞产生 ROS，激活半胱天冬酶 - 3 级联反应，导致癌细胞凋亡。
如 CeO2 NPs 对正常细胞具有细胞保护作用，对癌细胞具有细胞毒性。还有研究开发的 pH 响应性纳米平台，可通过诱导肿瘤细胞凋亡和产生 ROS，提高体内抗肿瘤效果。
纳米颗粒与植物化学物联合治疗
植物化学物具有多种生物活性，是抗癌治疗分子的重要来源。NP 基载体系统可增强植物生物活性物质的递送。
例如，白藜芦醇（RSV）具有多种抗癌特性，封装在 NPs 中可提高其在肿瘤中的积累。橙皮苷（HP）、姜黄素（Cur）等植物化学物与 NPs 结合后，也展现出良好的抗癌效果。此外，紫杉醇、喜树碱等植物来源的抗肿瘤药物，通过 NPs 递送能提高疗效。
纳米颗粒在化疗中的应用
传统 HCC 化疗存在多药耐药（MDR）、副作用严重等问题。各种 NP 封装的化疗药物可改善治疗效果，减轻全身化疗的不利影响。
例如，5 - 氟尿嘧啶 - 玉米醇溶蛋白 NPs 具有良好的肝靶向性；壳聚糖包被的 DOX NP 递送系统可抑制 HCC 细胞生长；基于多功能 NPs 的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射性栓塞治疗有望克服缺氧肿瘤的耐药性，提高治疗效果。
纳米颗粒在抗血管生成治疗中的应用
HCC 肿瘤血供丰富，血管生成对其发展至关重要。抗血管生成疗法通过抑制促进肿瘤生长或增加其血供的激酶，在 HCC 治疗中具有前景。
纳米结构材料可利用肿瘤血管的大小差异，将负载的抗癌 NPs 准确递送至肿瘤组织。例如，负载索拉非尼的 d - ?α - 生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯聚己内酯（TPGS - b - PCL）NPs 能更有效地抑制 HepG2 细胞增殖；通过 NPs 递送血管内皮生长因子（VEGF）siRNA 可下调 VEGF 表达，产生强抗血管生成作用。
纳米颗粒在热疗中的应用
热疗可加速癌细胞 DNA 损伤，但存在加热不足、温度分散和传导困难等问题。利用 Fe2O3 NPs 进行磁流体热疗可显著降低体外培养的 HCC 细胞增殖能力，诱导细胞凋亡，使细胞周期停滞在 G1/M 期。
表面功能化和亲水的超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）可用于 HCC 的磁流体热疗，能有效杀死 HepG2 细胞。而且，肿瘤细胞在热疗与放疗、化疗联合时更敏感，NP 基热疗可能是 HCC 更好的治疗选择。
纳米颗粒在光热治疗中的应用
光热治疗（PTT）是一种利用光热剂将光能转化为热能杀死肿瘤细胞的非侵入性技术。NPs 可将光敏剂引入肿瘤组织，硫化铜 NPs 因成本低、制备简单、效率高而被优先用于 PTT。
例如，SP94 修饰的聚吡咯 - 牛血清白蛋白 - 吲哚菁绿（ICG）NPs 可实现光声 / 荧光成像与癌症 PTT 的结合；负载 DOX 的卟啉修饰的 NPs 可提高光引导 PTT 治疗 HCC 的效果。不过，目前多数 PTT 研究仅在体外或动物模型中进行，需要更多临床研究评估其疗效。
纳米颗粒在放疗中的应用
放疗通常不作为 HCC 的一线治疗方法，主要用于晚期 HCC 的姑息治疗，以提高患者生活质量。HCC 的缺氧微环境导致的放射抵抗是临床放疗的主要障碍。
NPs 可通过靶向肿瘤细胞递送放射增敏剂或增强图像引导放疗，提高放疗活性，降低毒性，还能促进放疗与化疗的结合，实现协同效应，同时减少对周围正常组织的暴露。例如，AuNPs 可增强 HCC 细胞的放射增敏作用，增加 DNA 损伤和凋亡。
纳米颗粒应用于 HCC 的局限性和挑战
尽管 NPs 在治疗 HCC 方面前景广阔，但它们与生物系统的独特相互作用引发了对长期生物分布、潜在毒性和意外免疫反应的担忧，这使得其临床转化变得复杂。
研究人员认为，长期接触 NPs 可能会对人体造成损害，其与免疫细胞的相互作用可能引发免疫毒性。此外，NPs 的药物递送面临诸多挑战，如在肝脏中过度积累、对癌细胞的有效性降低、血管或肿瘤区域的屏障阻碍药物渗透等。NPs 的制造过程、大规模生产的可重复性和高成本也限制了其临床应用。
临床转化路径
将基于 NP 的 HCC 治疗从实验室转化到临床面临诸多障碍，包括纳米材料的安全性、可扩展性、监管审批以及患者分层等。
使用生物相容性和可生物降解的材料开发 NPs 可降低毒性，增加安全性；添加靶向成分可减少脱靶效应；先进的制造技术可提高可扩展性，降低成本。在开发过程中尽早与监管机构合作，制定明确的纳米医学评估指南，有助于简化监管流程。此外，还需通过生物标志物和基因分析等手段优化患者选择，确定最可能从 NP 基疗法中获益的个体。
综述的局限性
本综述虽及时探讨了 NPs 及其与多种 HCC 治疗方法的相互作用，但仍存在一些局限性。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但由于生物复杂性和个体患者的变异性，临床转化后的疗效往往存在差异。现有研究可能较少考虑不同患者群体之间的差异，在讨论其他监管机制、信号通路和 NP 特性时可能过于笼统，无法为研究人员和临床医生提供有意义的指导。目前也无法为将这些创新转化到临床提供明确的路线图。
结论
NPs 的独特性质为 HCC 的诊断和治疗开辟了新途径。它可精确靶向 HCC 细胞，增强成像效果，实现早期干预，改善患者预后。通过表面工程，NPs 能够逃避吞噬作用，延长血液循环时间，提高生物利用度。此外，还可根据肝癌微环境的特点设计 NPs，增强肿瘤靶向性和治疗反应。
然而，在 HCC 治疗中使用 NPs 时，必须考虑对正常肝组织的潜在损害，进行安全性测试。尽管 NPs 在将联合疗法递送至肿瘤细胞方面效果显著，但其临床转化仍面临挑战。实现基于 NP 的疗法的临床转化，提高治疗效果，确保安全性和有效性，对 HCC 治疗至关重要。
