预测与验证Alpelisib口服颗粒与片剂在PIK3CA相关疾病患者中的生物等效性研究

为解决PIK3CA相关过度生长谱系（PROS）患者（尤其是儿童）吞咽片剂困难的问题，诺华研究人员开展了一项随机交叉研究，评估50-mg Alpelisib口服颗粒与片剂的生物等效性及食物对颗粒剂药代动力学（PK）的影响。结果显示，颗粒与片剂在进食状态下生物等效（AUCinf/AUClast/Cmax的90% CI均位于80-125%区间），且食物对颗粒剂PK无显著影响。研究通过生理药代动力学模型（PBBM）精准预测结果，为PROS患者提供了更便捷的给药选择，发表于《AAPS PharmSciTech》。

　　

PIK3CA基因的功能获得性突变会激活PI3Kα信号通路，导致细胞异常增殖，引发PIK3CA相关过度生长谱系（PROS）。这类疾病通常在患者出生第一年出现症状，伴随严重功能障碍和并发症。Alpelisib作为一种PI3Kα特异性抑制剂，通过竞争性结合ATP口袋抑制异常信号传导，成为PROS的标准治疗药物。然而，现有片剂剂型对儿童和吞咽困难患者不友好，亟需开发更适宜的剂型。

诺华制药的研究团队在《AAPS PharmSciTech》发表研究，通过生理药代动力学模型（PBBM）预测结合临床验证，评估了50-mg Alpelisib口服颗粒与片剂的生物等效性及食物影响。研究采用单中心、随机、三治疗、六序列、三周期交叉设计，纳入60名健康成人，比较进食状态下颗粒与片剂的PK参数，以及颗粒在进食与空腹状态的差异。

关键技术包括：1）基于PBBM的溶出和吸收模拟，整合药物理化性质与胃肠道生理参数；2）随机交叉临床试验设计，采用非房室模型分析PK参数；3）LC-MS/MS定量血浆Alpelisib浓度；4）问卷评估颗粒剂适口性。

研究结果
生物等效性验证：进食状态下，颗粒与片剂的AUC_inf、AUC_last和C_max几何平均比（GMR）分别为0.984、0.980和0.947，90% CI均落在80-125%区间，证实两者生物等效。个体暴露量一致性高，组间变异相似（AUC变异约24%）。

食物效应分析：颗粒剂在空腹与进食状态的GMR（AUC_inf/C_max）为1.07/0.938，无临床显著差异，但空腹给药T_max提前1.5小时，提示吸收速率差异。

安全性及适口性：所有治疗耐受性良好，不良事件均为1-2级。颗粒剂口感获多数受试者认可（96.5%认为味道可接受），75.9%认为给药便捷。

PBBM预测准确性：模型成功预测生物等效性（GMR误差<15%）和食物效应趋势，空腹状态PK变异较高的特征与实测一致，归因于胃排空和胆汁盐变异性。

结论与意义
该研究通过PBBM指导的剂型优化和临床验证，证实50-mg Alpelisib口服颗粒与片剂生物等效，且不受食物影响。颗粒剂为儿童和吞咽困难患者提供了替代选择，提升长期治疗便利性。研究首次将建模与临床数据结合，为PROS精准用药奠定基础，同时展示了PBBM在制剂开发中的预测价值。成果直接支持了Vijoice?颗粒剂于2024年获FDA批准，填补了PROS儿科治疗的剂型空白。