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这篇综述聚焦于胶质瘤和脑转移瘤，深入探讨了谷氨酸能和 γ- 氨基丁酸能（GABAergic）突触通讯在脑癌发展中的关键作用，分析了相关信号通路及肿瘤细胞的利用机制，并提出针对突触通讯的潜在治疗策略，为攻克脑癌提供新思路。
一、引言
胶质瘤和脑转移瘤是神经肿瘤学中的难题，它们临床治疗棘手、恶性程度高且缺乏有效疗法。胶质瘤源自神经胶质或神经上皮祖细胞，脑转移瘤则是身体其他部位恶性肿瘤转移至脑部形成的，多源于肺癌、乳腺癌和恶性黑色素瘤。在美国，每年因胶质瘤死亡人数众多，脑转移瘤更是常见的颅内肿瘤，严重影响患者预后和生活质量。
尽管科研人员对脑癌进行了大量研究，但在其发病机制方面仍存在诸多未知。近年来，神经系统与癌细胞之间的相互作用成为研究热点，越来越多的证据表明癌细胞能劫持神经元信号通路来促进自身生长。其中，神经递质在神经元与其他细胞的通讯中至关重要，多种神经递质与肿瘤细胞生长相关，尤其是谷氨酸和 GABA，它们在脑癌的发生发展中扮演着重要角色。同时，神经元与肿瘤细胞之间形成的功能性突触，即 “肿瘤突触发生”，使得癌细胞能融入神经网络，获取促进生长的信号。因此，深入研究谷氨酸和 GABA 在脑癌中的作用及相关机制，对开发新的治疗策略意义重大。
二、信使的混乱：谷氨酸和 GABA 神经递质在调节脑癌中的作用
（一）谷氨酸的作用
谷氨酸作用于离子型受体（N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）、α - 氨基 - 3 - 羟基 - 5 - 甲基 - 4 - 异恶唑丙酸受体（AMPAR）、红藻氨酸受体）和代谢型受体（mGluR1 - mGluR8）。NMDAR 的激活依赖电压，需要谷氨酸和甘氨酸共同参与，它能介导钙离子（Ca2+）、钠离子（Na+）和钾离子（K+）通过，对突触可塑性和长时程增强（LTP）十分关键。AMPAR 作用迅速，主要介导快速突触传递，允许 Na+和少量 Ca2+进入细胞，在谷氨酸的即时反应和调节突触强度方面发挥重要作用。红藻氨酸受体虽与 AMPAR 结构相似，但在调节神经递质释放和神经元兴奋性方面有独特功能。mGluRs 属于 G 蛋白偶联受体，可调节细胞内信号通路，不同组别的 mGluRs 作用各异，I 组主要起兴奋作用，II 和 III 组通常起抑制作用。
多项研究表明，谷氨酸在脑癌中可调节多种重要信号通路。在胶质母细胞瘤（GBM）中，细胞外谷氨酸浓度升高能促进肿瘤生长和增殖。激活 GBM 细胞上的 NMDAR 可促进细胞存活和迁移，而阻断 NMDAR 能提高放疗敏感性。AMPAR 在胶质瘤细胞中高表达，激活后会引发 Ca2+内流，诱导细胞凋亡，但也有研究发现其能促进肿瘤细胞迁移和侵袭。例如，沉默 GluR1 亚基可抑制胶质瘤生长，而过度表达 GluR1 则会促进胶质瘤细胞的侵袭能力。此外，mGluR3 表达增加与 GBM 患者高死亡率相关，阻断 mGluR1/3 可抑制 GBM 增殖；mGluR5 在缺氧条件下能促进胶质瘤细胞系增殖，mGluR4 则可抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡。这些研究结果显示，谷氨酸能信号通路对脑癌发展的影响复杂多样，因受体类型、激活状态和肿瘤微环境等因素而异。
（二）GABA 的作用
GABA 是中枢神经系统（CNS）的主要抑制性神经递质，作用于 GABAA 和 GABAB 两类受体。GABAA 受体是配体门控离子型受体，GABAB 受体是 G 蛋白偶联的代谢型受体。在脑肿瘤中，如胶质瘤和髓母细胞瘤，广泛存在 GABA 受体亚基。GABA 对脑肿瘤的作用具有多样性，这可能与 GABA 受体及其亚基的多样性有关。激活 GABAA 受体在一些研究中被发现可抑制胶质瘤细胞增殖，减少肿瘤生长，提高动物模型的存活率；但也有研究表明，内源性 GABAA 受体信号驱动的离子型活动能维持肿瘤起始的胶质瘤干细胞样细胞的静止状态，这些细胞与肿瘤复发和治疗耐药密切相关。在神经母细胞瘤中，苯二氮卓诱导 GABAA 受体可抑制细胞生长并诱导凋亡；在髓母细胞瘤中，α5 - GABAA 受体激动剂能降低细胞活力，增强对顺铂和 γ 射线的敏感性。然而，丙泊酚诱导的 GABAAR - Src - ZDHHC5 - EZH2 信号轴激活会促进胶质瘤生长，上调谷氨酸脱羧酶 1（GAD1，GABA 神经递质通路的关键调节因子）可促进脑转移。此外，B 细胞分泌的 GABA 能抑制细胞毒性 T 细胞和巨噬细胞，营造免疫抑制的肿瘤微环境。GABAergic 信号还可通过调节 cAMP、表皮生长因子受体（EGFR）、蛋白激酶 B（AKT）、丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）和基质金属蛋白酶（MMP）等下游致癌信号通路来调控肿瘤发生。在 GBM 中，miR - 155 抑制 GABRA1 会导致肿瘤生长增加；而在弥漫性星形细胞瘤中，GABAA 受体 ρ2 亚基的表达与良好预后呈正相关。在乳腺癌脑转移中，癌细胞可将 GABA 分解为琥珀酸并利用其作为肿瘤代谢物促进增殖和转移，且 GABAA 受体、GABA 转运体、GABA 转氨酶、小白蛋白和 Reelin 在乳腺癌脑转移中均高表达。由此可见，GABA 对肿瘤发生的影响取决于多种因素，包括激活的受体亚基、诱导的下游信号通路、肿瘤类型和起源等，深入研究这些因素对明确 GABA 在脑癌中的作用至关重要。
三、双人舞：谷氨酸能和 GABAergic 突触接触的形成及神经元活动促进脑癌发展
（一）谷氨酸能突触与脑癌
近年来的研究发现，癌细胞能够巧妙地劫持神经元之间的突触通讯，以此来促进自身的生长和增殖。神经元活动以及神经元分泌的旁分泌因子，如神经连接蛋白 - 3（NLGN3）和脑源性神经营养因子（BDNF），可以驱动胶质瘤的增殖。NLGN3 与胶质瘤细胞结合后，能够激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K - mTOR）、SRC 和 RAS 等多条致癌信号通路，同时还会上调胶质瘤细胞中与突触相关基因的表达，进而促进神经元与胶质瘤之间突触的形成。类似地，嗅觉受体神经元释放的胰岛素样生长因子 - 1（IGF1）也能够推动胶质瘤的生长。此外，研究还表明，胶质瘤细胞自身可以通过分泌突触生成因子，如磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3（glypican - 3）和血小板反应蛋白 - 1（TSP - 1），来促进神经元的过度兴奋，引发胶质瘤相关的癫痫发作；并且，胶质瘤细胞还可以利用 xc - 胱氨酸 - 谷氨酸转运体系统，借助谷氨酸介导的机制来驱动自身的增殖。高等级胶质瘤分泌的 TSP - 1 能够重塑大脑中的功能性神经回路，进一步为肿瘤的生长创造有利条件。
谷氨酸能突触在神经元与胶质瘤细胞之间的形成，对于脑肿瘤的进展起着关键作用。通过电子显微镜和电生理学实验，研究人员在儿童和成人高等级胶质瘤中均观察到了神经元与胶质瘤细胞之间真正的谷氨酸能突触的存在。这些突触似乎受到钙通透性 AMPAR 的调节，并且通过影响肿瘤微管介导的细胞网络中的钙信号，在促进胶质瘤的侵袭和加速肿瘤生长方面发挥着重要作用。神经元分泌的 BDNF 能够进一步增强恶性胶质瘤细胞的谷氨酸能 AMPAR 突触，而谷氨酸诱发的去极化电流则会促进胶质瘤的增殖。此外，GBM 细胞的功能依赖于一群具有节律性细胞间 Ca2+波的细胞，这些 Ca2+波能够激活致癌的 MAPK 和核因子 - κB（NF - κB）通路，最终推动肿瘤的生长。胶质瘤细胞之间还能够通过超长的微管延伸形成复杂的间隙连接网络，这有助于它们在大脑中建立恶性网络，促进肿瘤的发展。
（二）GABAergic 突触与脑癌
除了谷氨酸能突触，GABAergic 突触活动也被发现能够促进胶质瘤的生长。在弥漫性中线胶质瘤（DMGs）中，存在由 GABAA 受体介导的促肿瘤的 GABAergic 神经元 - 胶质瘤突触。由于阳离子 - 氯离子共转运体（如 Na - K - Cl 共转运体 NKCC1）的表达，这些突触输入会使 DMGs 发生去极化，导致肿瘤细胞内氯离子浓度升高。这种由 GABAergic 信号诱导的膜去极化最终会驱动 DMG 细胞在体内的增殖。研究发现，使用 GABA 信号激动剂苯二氮卓类药物劳拉西泮或 GABAergic 拮抗剂左乙拉西坦处理患者来源的 DMG 异种移植物，分别会增加或减少肿瘤细胞的增殖。此外，近期的研究还表明，携带 H3G34 突变的儿童胶质瘤（弥漫性半球胶质瘤（DHGs））的分化模式与早期 GABAergic 中间神经元发育的原位空间和表型特征极为相似，这为针对该肿瘤类型中 GABA 信号的靶向治疗提供了潜在的靶点。
在脑转移方面，虽然突触通讯对其影响的详细机制仍有待进一步阐明，但已有研究发现，在脑转移患者的样本中，谷氨酸能 NMDAR 显著上调，敲低这些受体能够抑制脑转移瘤的生长。乳腺癌脑转移细胞表达高水平的 NMDAR 亚基 GluN2B，外源性 NMDA 或谷氨酸能够激活脑转移瘤细胞的单通道电流，上调细胞内钙瞬变，同时配体刺激的 NMDAR 会诱导神经元中的钙内流，导致转录因子 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）在 Ser133 位点磷酸化。抑制乳腺癌脑转移细胞中的 GluN2B 能够减轻脑肿瘤负担，延长小鼠的生存期，这表明 NMDAR 突触有助于癌细胞在脑内的增殖。值得注意的是，NMDAR 亚基 epsilon - 2（NR2b）在多种癌症类型中均有表达，包括胶质瘤。
综上所述，突触通讯与脑癌进展之间存在着动态且复杂的相互作用，谷氨酸能和 GABAergic 突触通过影响兴奋性和抑制性信号，在决定脑肿瘤的生长、侵袭和存活方面起着核心的催化作用。胶质瘤细胞利用这些突触通路，与神经元建立连接，融入神经网络，并借助突触和旁分泌信号来促进自身的生长和增殖。越来越多的证据表明，不同原发器官的脑转移瘤可能采用类似的机制来劫持神经元信号机制。
四、脑癌的治疗意义：直击突触通讯和神经元活动的核心
癌症神经科学领域的不断发展，为脑癌治疗带来了新的希望和潜在的治疗策略。
（一）重新利用抗癫痫药物
神经元的过度兴奋被广泛认为是胶质瘤以及可能是脑转移瘤的促进因素。因此，将美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抗癫痫药物（AEDs）重新用于脑癌治疗是一种具有吸引力的策略。这类药物能够抑制神经元的过度兴奋，下调电压门控钙通道（VGCC）和突触发生。像左乙拉西坦（Keppra）、丙戊酸（Depakote）等广谱 AEDs，以及加巴喷丁（Neurontin）、苯妥英（Dilantin）等窄谱 AEDs，都可以评估其对脑癌的治疗效果。此外，FDA 新批准的大麻素 Epidiolex、N 型 VGCC 抑制剂 Ph1β 及其重组形式 CTK 01512 - 2，已显示出在预防胶质瘤进展方面的有效性。例如，丙戊酸联合全脑放疗能够显著提高乳腺癌脑转移患者的中位总生存期；早期使用丙戊酸方案可明显改善小鼠乳腺癌脑转移细胞异种移植模型的总生存期。
（二）使用间隙连接抑制剂
研究发现，胶质瘤与神经元网络之间通过间隙连接进行通讯。间隙连接抑制剂不仅是有效的抗惊厥药物，而且在偏头痛患者中耐受性良好。有趣的是，间隙连接调节剂托那贝萨特（tonabersat）与放疗和替莫唑胺联合使用时，对 GBM 显示出治疗效果。这一发现提示，常用的间隙连接阻滞剂，如奎宁、阿南酰胺、甲氟喹、油酰胺和甘珀酸等，单独使用或与放疗 / 化疗联合使用，可能具有治疗脑癌的潜力。同样，谷氨酸转运体（GluTs）抑制剂，如苏式 - β - 苄氧基天冬氨酸（TBOA），也可以进行相关测试。
（三）阻断突触形成
脑癌中普遍存在突触发生增加的现象，这为通过阻断突触形成来辅助癌症治疗提供了思路。神经连接蛋白是一种突触后粘附分子，它与突触前的神经突触蛋白结合，在调节 GABAergic 和谷氨酸能突触发生、突触粘附以及调节突触前形成方面起着关键作用。因此，评估抑制整个神经连接蛋白家族（NLGN1、NLGN2、NLGN3、NLGN4X 和 NLGN5）及其突触前结合伙伴神经突触蛋白（NRXN1、NRXN2 和 NRXN3）的效果是合理的。此外，ADAM10 金属蛋白酶能够通过从突触后膜上切割神经连接蛋白 - 1 和神经连接蛋白 - 3 来调节细胞表面神经连接蛋白的水平。目前，一项针对儿童胶质瘤患者的 ADAM10 抑制剂（INCB7839）靶向神经元 - 胶质瘤相互作用的临床试验正在进行中（NCT04295759）。其他一些调节突触形成的蛋白，如 SLITRK（SLIT 和 NTRK 样家族成员 1）家族的跨膜受体及其结合伙伴 LAR 型受体蛋白酪氨酸磷酸酶（LAR - RPTPs）、调节突触形成的 KIRREL3 等，也可以作为治疗脑癌的潜在靶点。由于血小板反应蛋白和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3 是突触发生的核心调节因子，强效的血小板反应蛋白（TSP - 1）抑制剂 LSKL 和磷脂酰肌醇蛋白聚糖 - 3 靶向抗体也可以评估其对胶质瘤和脑转移瘤的疗效。加巴喷丁和普瑞巴林已被证明能够抑制突触发生，它们也有用于治疗脑癌的潜力。此外，使用神经生长因子抗体，如他尼珠单抗（tanezumab）和富兰单抗（fulranumab），以及 GW441756（一种强效、选择性的神经生长因子受体酪氨酸激酶 A 抑制剂）抑制神经发生，也具有一定的治疗前景。神经营养因子受体 TrkB 和 TrkC 是胶质瘤治疗的新靶点，靶向轴突导向和树突生长调节分子及其调节剂，包括信号素、netrin 家族和 SLIT - ROBO 复合物等，可能会抑制脑癌的发展。
（四）靶向突触信号通路
靶向突触信号通路 / 通讯治疗脑癌具有巨大的潜力。在胶质瘤和脑转移瘤中，AMPAR 上调是一个常见的特征。非竞争性 AMPAR 拮抗剂 Fycompa（Perampanel）在回顾性研究中显示出对脑肿瘤患者的抗癫痫疗效。它与其他 AMPAR 拮抗剂，如 Becampanel、Fanapanel 和 Tezampanel 等的疗效，应该在大规模前瞻性研究中进行评估。令人鼓舞的是，耐受性良好的 AMPAR 阻滞剂他拉帕奈（Talampanel）与放疗和替莫唑胺联合使用时，能够延长新诊断 GBM 患者的中位生存期。针对 NMDAR 的靶向治疗也是一种有前景的策略，特别是在脑转移瘤中，NMDAR 与肿瘤促进有关。美金刚（Memantine）和右美沙芬（Dextromethorphan）是两种 FDA 批准的 NMDAR 拮抗剂，可以评估它们在脑转移瘤和胶质瘤治疗中的疗效。其他 NMDAR 通道阻滞剂，如地佐环平（Dizocilpine）、金刚烷胺（Amantadine）、艾芬地尔（Ifenprodil）和氯胺酮（Ketamine）等，也可以进行相关测试。通过 GABA 受体抑制剂或下调 IQSEC3 来下调 GABAergic 突触通讯，也具有潜在的治疗价值。GABA - A 受体拮抗剂，如氟马西尼（flumazenil）和 gabazine；GABA - B 受体拮抗剂，如 4,5,6,7 - 四氢异恶唑并 [5,4 - c] 吡啶 - 3 - 醇（THIP）；GABA - C 受体拮抗剂，如 1,2,5,6 - 四氢吡啶 - 4 - 甲基次膦酸（TPMPA）等，都是有前景的治疗候选药物。GABA - A 受体激动剂，如 QHii066 和 KRM - II - 08，已被证明能够诱导髓母细胞瘤细胞凋亡，莫昔克丁（Moxidectin）能够抑制儿童髓母细胞瘤的进展。此外，抑制钾电压门控通道，如 KCNC1（主要表达于抑制性 GABAergic 中间神经元中，介导慢电流，且与胶质瘤的增殖和侵袭有关），也可以用于脑癌的靶向治疗。
五、结论
胶质瘤和脑转移瘤迫切需要创新的治疗策略。本综述重点总结了谷氨酸和 GABA 神经递质在促进脑癌发展中的作用，阐述了谷氨酸能和 GABAergic 突触通讯对肿瘤进展和转移的影响，并提出
